Фраксипарин: инструкция по применению

Один шприц содержит
активное вещество – надропарин кальция 2850 МЕ анти-Ха,
вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.
Один шприц содержит
активное вещество – надропарин кальция 5700 МЕ анти-Ха,
вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.
Один шприц содержит
активное вещество – надропарин кальция 7600 МЕ анти-Ха,
вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый, или слегка коричневатый, или слегка темно-желтоватый раствор.

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Антикоагулянты. Гепарина группа. Надропарин.
Код АТX B01AB06.

Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства надропарина основываются на биологической активности, то есть на изменении анти-Ха факторной активности.
Биодоступность
После подкожного введения надропарина происходит быстрое и практически 100 % всасывание препарата; максимальный уровень активности в плазме наблюдается через 3–4 ч при введении надропарина 2 раза в сутки. При применении надропарина 1 раз в сутки этот пик наблюдается через 4–6 ч после введения.
Метаболизм
Метаболизм происходит, в основном, в печени (десульфатирование, деполимеризация).
Распределение
После подкожного введения показатель Т1/2 анти-Xa активности низкомолекулярных гепаринов (НМГ) более длительный по сравнению с нефракционированными гепаринами и составляет около 3–4 ч.
Анти-IIа факторная активность при применении низкомолекулярных гепаринов сохраняется в плазме в течение меньшего периода времени по сравнению с анти-Xa факторной активностью.
Выведение
Надропарин в основном выводится почками, в неизмененной или малоизмененной форме.
Особые группы пациентов
Пожилые
У пожилых пациентов ввиду физиологического снижения функции почек выведение препарата замедлено. Это не требует изменения дозы или режима введения препарата при применении с профилактической целью до тех пор, пока функция почек остается в приемлемых пределах, т.е. нарушена незначительно.
До начала применения НМГ следует проводить систематическую оценку почечной функции у пожилых пациентов старше 75 лет, используя формулу Кокрофта-Голта.
Пациенты с нарушением функции почек
В клинических исследованиях фармакокинетики надропарина у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была выявлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 36–43 мл/мин) средние показатели AUC и Т1/2 увеличивались на 52 и 39 % соответственно по сравнению со значениями у здоровых добровольцев, средний плазматический клиренс надропарина снижался на 63 % по сравнению с нормальным уровнем. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 10–20 мл/мин) средние показатели AUC и Т1/2 увеличивались на 95 и 112 % соответственно по сравнению с нормальным уровнем, а плазматический клиренс надропарина снижался на 50 % по сравнению со значениями у здоровых добровольцев.
Гемодиализ
Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальный шунт петли диализа в дозах, достаточных для предотвращения свертывания крови в петле.
В период между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на диализе (клиренс креатинина 3–6 мл/мин), средние показатели AUC и периода полувыведения были увеличены на 62 % и 65 % соответственно по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Средний плазматический клиренс надропарина у таких пациентов был снижен на 67 % по сравнению с нормальным уровнем.
В случае передозировки поступление надропарина в системное кровообращение может привести к повышению анти-Xa активности, связанному с терминальной стадией почечной недостаточности.
Фармакодинамика
Активным веществом препарата является надропарин кальция (надропарин) – низкомолекулярный гепарин, у которого антитромботические и антикоагулянтные активности, свойственные стандартным гепаринам, диссоциированы. Надропарин обладает более высокой анти-Ха-факторной активностью по сравнению с анти-IIa-факторной или антитромбиновой активностью. Отношение между этими двумя активностями для Фраксипарина находится в пределах 2,5–4.
В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного изменения АЧТВ. В терапевтических дозах в период максимальной активности надропарина АЧТВ может быть увеличено в 1,4 раза по сравнению с исходным значением. Такое увеличение отражает остаточный антитромботический эффект надропарина.

- профилактика тромбоэмболических осложнений (связанных с общей или ортопедической хирургией, у нехирургических больных при острой дыхательной недостаточности, респираторной инфекции и/или острой сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии)
- лечение тромбозов и тромбоэмболий
- профилактика свертывания крови во время гемодиализа
- лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Инструкция по введению препарата
Для подкожного введения (кроме случая гемодиализа). Не применять внутримышечно. Эти формы выпуска подходят для применения у взрослых.
1 мл Фраксипарина эквивалентен приблизительно 9500 анти-Ха МЕ надропарина.
- Тщательно вымойте руки с мылом и вытрите насухо.
Извлеките шприц из упаковки, проверьте срок годности препарата, соответствие внешнего вида раствора описанному в инструкции и осмотрите шприц на предмет повреждения или вскрытия.
Примите положение «сидя» или «лежа». Фраксипарин вводят в подкожную жировую клетчатку переднебоковой поверхности области живота, исключая область примерно 5 см вокруг пупка.
Предпочтительно вводить препарат в правую и левую стороны передней брюшной стенки поочередно, как показано на рисунке. Это поможет уменьшить дискомфорт в месте инъекции. В качестве альтернативы препарат может вводиться в бедро.

Протрите предполагаемое место введения спиртовым тампоном.
Снимите с иглы защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от защитного корпуса. Если количество раствора в шприце превышает дозу, рекомендованную Вашим врачом, удалите избыток раствора перед проведением инъекции. Осторожно надавливайте на поршень шприца, доведя количество раствора до уровня, рекомендованного Вашим доктором. После снятия колпачка избегайте соприкосновений иглы с другими поверхностями до момента введения. Небольшое количество пузырьков в растворе является нормальным, нет необходимости их удалять во избежание потери препарата.
Осторожно зажмите кожу в складку большим и указательным пальцами. Кожную складку необходимо удерживать до окончания введения препарата.
-
Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю длину в зажатую складку кожи.
-
Введите все содержимое шприца нажатием на поршень.
Аккуратно удалите иглу и прижмите место инъекции тампоном, смоченным спиртом. Место введения инъекции не следует растирать.

В целях безопасности наденьте защитный колпачок на иглу после проведения инъекции. Удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой потяните за держатель шприца для высвобождения защелки и поверните его до щелчка. Утилизируйте использованный шприц в соответствии с обычной процедурой утилизации медицинских отходов.
- Общие рекомендации
- Ввиду риска развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении в течение всего периода лечения необходим регулярный контроль уровня тромбоцитов (см. раздел «Особые указания»).
Профилактика тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах
Данные рекомендации обычно применимы во время хирургических вмешательств с применением общей анестезии.
В случае спинальной и эпидуральной анестезии необходимо оценить преимущества предоперационной инъекции по отношению к теоретическому повышенному риску интраспинальной гематомы (см. раздел «Особые указания»).
При введении надропарина совместно с применением спинальной или эпидуральной анестезии, или проведением люмбальной пункции следует соблюдать установленные временные интервалы (см. раздел «Особые указания»).
Частота применения
1 инъекция в сутки.
Вводимая доза:
Устанавливается с учетом степени риска тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента и типа операции.
Ситуации с умеренным тромбогенным риском
При хирургических операциях, представляющих умеренный тромбогенный риск, а также у пациентов без повышенного риска тромбоэмболии, эффективная профилактика тромбоэмболической болезни достигается инъекционным введением дозы 2850 анти-Xa МЕ (0,3 мл) в сутки.
Исследовавшийся режим лечения включал в себя начальную инъекцию за 2 часа до операции.
Ситуации с повышенным тромбогенным риском
При операциях на бедре и колене: дозу надропарина корректируют в зависимости от массы тела пациента с применением инъекции один раз в сутки следующим образом:
- 38 МЕ анти-Xa/кг
перед операцией: т.е. за 12 часов до операции;
после операции: через 12 часов после завершения операции, а затем – один раз в сутки до 3-х дней после операции включительно.
- 57 МЕ анти-Xa/кг, начиная с 4 дня после операции.
Общие инструкции по дозированию в соответствии с массой тела пациента следующие:
Таблица 1

Масса тела (кг)	Объем Фраксипарина на одну инъекцию и в сутки Перед операцией и в первые 3 дня	Объем Фраксипарина на одну инъекцию и в сутки После 4-го дня
< 51	0,2 мл	0,3 мл
51–70	0,3 мл	0,4 мл
> 70	0,4 мл	0,6 мл

Прочие ситуации
В случаях повышенного тромбоэмболического риска, связанного с типом операции (особенно при онкологических операциях) и/или с индивидуальными особенностями пациента (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе), достаточно бывает дозы 2850 МЕ (0,3 мл) надропарина.
Продолжительность лечения
Лечение НМГ, в комбинации с техникой традиционной эластичной компрессии нижних конечностей, должно продолжаться до полного восстановления двигательной функции пациента:
- в общей хирургии лечение НМГ должно продолжаться менее 10 дней, при отсутствии особого риска венозной тромбоэмболии, связанного с индивидуальными характеристиками пациента (см. раздел «Особые указания»: контроль лабораторных показателей);
- если риск венозных тромбоэмболических осложнений присутствует по истечении рекомендованного срока лечения, следует рассмотреть необходимость продолжения профилактики, прежде всего с помощью пероральных антикоагулянтов.
Однако клиническая польза длительного лечения низкомолекулярными гепаринами или антагонистами витамина К в настоящее время не оценена.
Профилактика тромбоэмболии у пациентов с острой терапевтической патологией (при острой дыхательной недостаточности, респираторной инфекции и/или острой сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии)
Фраксипарин назначают подкожно 1 раз в сутки, дозу подбирают в зависимости от массы тела пациента, согласно таблице 2.
Лечение продолжают в течение всего периода риска возникновения тромбоэмболии.
Таблица 2

Масса тела (кг)	Доза, вводимая 1 раз в сутки
	Объем инъекции (мл)	МЕ анти-Xa
< 70	0,4	3800
> 70	0,6	5700

Для пожилых пациентов возможно снижение дозы до 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ).
Лечение тромбоэмболий
Любое подозрение на тромбоэмболические нарушения должно сразу же быть подтверждено результатами соответствующих анализов и обследований.
Частота применения
2 инъекции в сутки (т.е. каждые 12 часов).
Вводимая доза
Доза одной инъекции составляет 86 анти-Xa МЕ/кг.
Дозировка НМГ не изучалась в зависимости от массы тела пациентов с массой тела свыше 100 кг или ниже 40 кг. У пациентов с массой тела более 100 кг эффективность НМГ может быть снижена, или, с другой стороны, у пациентов с массой тела менее 40 кг риск кровотечений может повышаться. В таких случаях требуется специальный клинический мониторинг.
Общие инструкции по дозированию в соответствии с массой тела пациента – 0,1 мл/10 кг каждые 12 часов, и они представлены в таблице 3:
Таблица 3

Масса тела	Объем Фраксипарина на одну инъекцию
40–49 кг 50–59 кг 60–69 кг 70–79 кг 80–89 кг 90–99 кг ≥ 100 кг	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл

Объем корректируют соответствующим движением поршня, удерживая шприц в вертикальном положении.
Продолжительность лечения тромбоэмболических нарушений
Лечение НМГ следует быстро заменить пероральными антикоагулянтами, за исключением тех случаев, когда они противопоказаны. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период перехода на антагонисты витамина К (АВК), за исключением тех случаев, когда подбор дозы затруднителен (см. раздел «Особые указания»: контроль лабораторных показателей). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами должно быть начато как можно раньше.
Профилактика свертывания крови во время гемодиализа
ИНТРАВАСКУЛЯРНОЕ ВВЕДЕНИЕ (в артериальный шунт петли диализа).
У пациентов, получающих регулярные сеансы гемодиализа, профилактика коагуляции в экстракорпоральной петле очистки достигается путем введения начальной дозы 65 МЕ/кг в артериальную линию петли диализа в начале сеанса.
Эта доза, применяемая как однократное интраваскулярное болюсное введение, подходит только для сеансов диализа, продолжающихся не более 4 часов, и впоследствии доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной реакции пациента, которая изменяется в значительной степени как у отдельного пациента, так и у различных пациентов.
Общие инструкции по дозированию в соответствии с массой тела пациента следующие:
Таблица 4

Масса тела	Объем Фраксипарина на один сеанс
< 51 кг51–70 кг> 70 кг	0,3 мл0,4 мл0,6 мл

Затем дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и техническими условиями диализа. У пациентов с повышенным риском кровотечения сеансы диализа могут проводиться с использованием только половинной дозы препарата.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без изменения зубца Q
Надропарин применяют в виде двух подкожных инъекций в сутки (с интервалом 12 ч), каждая в дозе 86 анти-Xa МЕ/кг, в комбинации с аспирином (рекомендованные дозы: 75–325 мг перорально после вводной минимальной нагрузочной дозы 160 мг).
Начальную дозу следует вводить в виде в/в болюсной инъекции с последующей инъекцией п/к в дозе 86 анти-Xa МЕ/кг. Последующие дозы вводят п/к.
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет около 6 дней до стабилизации состояния пациента в дозах, скорректированных в соответствии с массой тела пациента таким образом, как показано далее:
Таблица

Масса тела (кг)	Объем Фраксипарина на одну инъекцию
	Начальная в/в болюсная инъекция	П/к инъекция (каждые 12 часов)
< 5050–5960–6970–7980–8990–99≥ 100	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл

Если потребуется тромболитическая терапия, то, при отсутствии клинических данных по одновременному применению надропарина и тромболитических средств, рекомендуется остановить лечение надропарином и продолжить лечение пациента обычным подходящим образом.
Особые группы пациентов
Нарушения функции почек
Профилактика тромбоэмболических осложнений
При применении у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) снижение дозы надропарина не требуется.
У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой и средней степени тяжести экспозиция надропарину увеличена. У таких пациентов повышен риск тромбоэмболических осложнений и кровотечений.
В случае, если, по мнению врача, необходимо снижение дозы надропарина ввиду наличия факторов риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента, при нарушениях функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) следует снизить дозу на 25–33 % (см. раздел «Особые указания»).
При применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует снизить дозу надропарина на 25–33 % (см. раздел «Особые указания»).
Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q
Нет необходимости снижать дозу у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).
У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой и средней степени тяжести экспозиция надропарину увеличена. У таких пациентов повышен риск тромбоэмболических осложнений и кровотечений.
В случае, если, по мнению врача, необходимо снижение дозы надропарина ввиду наличия факторов риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента, при нарушениях функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) следует снизить дозу на 25–33 % (см. разделы «Особые указания»).
Пациентам с тяжелой степенью нарушений функции почек назначение надропарина противопоказано.
Нарушения функции печени
Исследований не проводилось.
Применение в педиатрии
Детям и подросткам Фраксипарин не рекомендуется из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности установленной дозы для пациентов младше 18 лет.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто
- кровотечения различных локализаций, чаще всего:
- при наличии факторов риска: органические поражения органов, приводящие к кровоточивости, совместное применение некоторых препаратов (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Лекарственные взаимодействия»), пожилой возраст, нарушения функции почек, недостаточная масса тела;
- при несоблюдении рекомендуемого режима терапии, в частности продолжительности терапии и дозы, рассчитанной на основании массы тела (см. раздел «Особые указания» – пункт «Риск кровотечений»).
Редко
- интраспинальные гематомы, которые могут наблюдаться при совместном применении НМГ с эпидуральной или спинальной анестезией;
- тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»). Существует два типа тромбоцитопении:
- чаще всего встречается I тип – умеренное снижение уровня тромбоцитов (> 100 000/мм3), которое развивается рано (до 5-го дня терапии) и не требует отмены препарата;
- реже встречается иммуноаллергическая тромбоцитопения II типа (ГИТ), которая иногда осложняется артериальным или венозным тромбозом. Их распространенность пока мало изучена (см. раздел «Особые указания»);
- тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов).
Очень редко
- гиперэозинофилия (изолированная или связанная с поражениями кожи), обратимая после отмены препарата.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко
- реакции гиперчувствительности (в том числе кожные реакции, отек Квинке, бронхоспазм и анафилактический шок), в некоторых случаях требующие отмены препарата.
Нарушения со стороны нервной системы
Неизвестно
- головная боль, мигрень.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень редко
- обратимая гиперкалиемия вследствие гепарин-индуцированной супрессии альдостерона, в частности, у пациентов из группы риска (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Часто
- повышение активности печеночных трансаминаз, обычно временное.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Очень редко
- приапизм.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко
- сыпь, крапивница, покраснение, зуд.
Очень редко
- некроз кожи, чаще всего в месте инъекции (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
При длительной терапии НМГ, как и при терапии нефракционированными гепаринами, нельзя исключать риск развития остеопороза.
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Очень часто
- гематома в месте введения препарата.
Такие гематомы возникают при несоблюдении техники инъекции или использовании неподходящего материала для проведения инъекции.
В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков, вызванных воспалением и не указывающих на инкапсулирование гепарина. Такие узелки исчезают через несколько дней и не требуют отмены препарата.
Часто
- реакции в месте введения препарата (включая воспаление, зуд, эритему).
Реже сообщалось о реакциях повышенной чувствительности типа IV или замедленного типа, которые проявлялись в виде контактной экземы.
Редко
- кальциноз в месте инъекции.
Кальциноз чаще наблюдается у пациентов с нарушением фосфатно-кальциевого обмена, например, при хронической почечной недостаточности.
Очень редко
- некроз кожи в месте введения препарата.
Такая реакция может развиваться после появления инфильтрированных болезненных эритематозных бляшек или пурпуры. При некрозе кожи следует немедленно прекратить введение надропарина.