Арваз™ -20: инструкция по применению

Одна таблетка содержит
активное вещество – аторвастатина кальция 22 мг эквивалентно аторвастатину 20 мг,
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, натрия крахмала гликолят, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный в пасте, тальк очищенный, магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза, вода очищенная;
состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, тальк очищенный, PEG-400, пропиленгликоль, титана диоксид Е171, пунцовый 4R Е124, вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с двояковыпуклой поверхностью, сердцевидной формы.

Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. HMG CoA редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.
Код АТХ С10АА05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первом прохождении" через печень.
Пища несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время. Тем не менее, снижение уровней ХС-ЛПНП является аналогичным, независимо от времени суток приема препарата.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. В метаболизме аторвастатина играет важную роль цитохром P450 3А4 печени: повышается концентрация аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения аторвастатина составляет около 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч, благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2 % принятой дозы аторвастатина выводится с мочой.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Клинические данные свидетельствуют о более высокой степени снижения уровня ЛПНП при любой дозе препарата в популяции пожилых пациентов по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.
Пациенты детского возраста
Данные по фармакокинетике в популяции пациентов детского возраста отсутствуют.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Нарушение функции почек
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменения дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.
Гемодиализ
Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.
Нарушение функции печени
У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина значительно повышается. У пациентов с заболеваниями класса A по классификации Чайлд - Пью показатели Cmax и AUC повышены в 4 раза. У пациентов с заболеваниями класса B по классификации Чайлд -Пью показатели Cmax и AUC повышены приблизительно в 16 и 11 раз соответственно.
Влияние принимаемых одновременно препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Принимаемый одновременно препарат и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменение AUC1	Изменение Cmax1
Циклоспорин в дозе 5,2 мг/кг/сут., стабильная доза	10 мг 1 р./сут. в течение 28 дней	↑ 8,7 раза	↑ 10,7 раза
Типранавир в дозе 500 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 200 мг 2 р./сут., 7 дней	10 мг, ОД	↑ 9,4 раза	↑ 8,6 раза
Телапревир в дозе 750 мг 1 р./8 часов, 10 дней	20 мг, ОД	↑ 7,88 раза	↑ 10,6раза
3Саквинавир в дозе 400 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 400 мг 2 р./сут., 15 дней	40 мг 1 р./сут. в течение 4 дней	↑ 3,9 раза	↑ 4,3 раза
Кларитромицин в дозе 500 мг 2 р./сут., 9 дней	80 мг 1 р./сут. в течение 8 дней	↑ 4,4 раза	↑ 5,4 раза
Дарунавир в дозе 300 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 100 мг 2 р./сут., 9 дней	10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней	↑ 3,4 раза	↑ 2,25 раза
Итраконазол в дозе 200 мг 1 р./сут., 4 дня	40 мг, ОД	↑ 3,3 раза	↑ 20 %
Фосампренавир в дозе 700 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 100 мг 2 р./сут., 14 дней	10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней	↑ 2,53 раза	↑ 2,84 раза
Фосампренавир в дозе 1400 мг 2 р./сут., 14 дней	10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней	↑ 2,3 раза	↑ 4,04 раза
Нелфинавир в дозе 1250 мг 2 р./сут., 14 дней	10 мг 1 р./сут. в течение 28 дней	↑ 74 %	↑ 2,2 раза
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 р./сут. *	40 мг, ОД	↑ 37 %	↑ 16 %
Дилтиазем в дозе 240 мг 1 р./сут., 28 дней	40 мг, ОД	↑ 51 %	Без изменений
Эритромицин в дозе 500 мг 4 р./сут., 7 дней	10 мг, ОД	↑ 33 %	↑ 8 %
Амлодипин в дозе 10 мг, однократная доза	80 мг, ОД	↑ 15 %	↑ 12 %
Циметидин в дозе 300 мг 4 р./сут., 2 недели	10 мг 1 р./сут. в течение 2 недель	Менее 1 %	↓ 11 %
Колестипол в дозе 10 мг 2 р./сут., 28 недель	40 мг 1 р./сут. в течение 28 недель	Не определялось	↓ 26 %**
Маалокс TC® в дозе 30 мл 1 р./сут., 17 дней	10 мг 1 р./сут. в течение 15 дней	↓ 33 %	↓ 34 %
Эфавиренз в дозе 600 мг 1 р./сут., 14 дней	10 мг в течение 3 дней	↓ 41 %	↓ 1 %
Рифампин в дозе 600 мг 1 р./сут., 7 дней (принимаемый одновременно) 2	40 мг, ОД	↑ 30 %	↑ 2,7 раза
Рифампин в дозе 600 мг 1 р./сут., 5 дней (в раздельных дозах) 2	40 мг, ОД	↓ 80 %	↓ 40 %
Гемфиброзил в дозе 600 мг 2 р./сут., 7 дней	40 мг ОД	↑ 35 %	Менее 1 %
Фенофибрат в дозе 160 мг 1 р./сут., 7 дней	40 мг ОД	↑ 3 %	↑ 2 %
Боцепревир в дозе 800 мг 3 р./сут., 7 дней	40 мг, ОД	↑ 2,30 раза	↑ 2,66 раза

1 Данные, которые приводятся в виде кратности изменения, представляют собой простое соотношение между одновременным применением препаратов и аторвастатина в виде монотерапии (т. е. в 1 раз - без изменений). Данные, которые приводятся в виде % изменения, представляют собой процентную разницу относительно аторвастатина в виде монотерапии (т. е. 0 % - изменения отсутствуют).
* Более выраженное повышение AUC (до 2,5-кратного) и/или Cmax (до 71 %) наблюдалось при избыточном употреблении грейпфрутового сока (≥ 750 мл - 1,2 л в день).
** Один образец, взятый через 8-16 часов после введения дозы.
2 В связи с двойным механизмом взаимодействия со стороны рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, так как применение аторвастатина через некоторое время после рифампина сопровождалось существенным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.
3 Доза саквинавира с ритонавиром, использованная в этом исследовании, не применяется в клинической практике. При использовании в клинических дозах повышение уровня воздействия аторвастатина, вероятно, будет более существенным, чем наблюдавшееся в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат и использовать самую низкую необходимую дозу.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику принимаемых одновременно лекарственных препаратов

Аторвастатин	Принимаемый одновременно препарат и режим дозирования
	Препарат/доза (мг)	Изменение AUC	Изменение Cmax
80 мг 1 р./сут. в течение 15 дней	Антипирин в дозе 600 мг, ОД	↑ 3 %	↓ 11 %
80 мг 1 р./сут. в течение 14 дней	Дигоксин в дозе 0,25 мг 1 р./сут., 20 дней	↑ 15 %	↑ 20 %
40 мг 1 р./сут. в течение 22 дней	Оральный контрацептив, 1 р./сут., 2 месяца- норэтиндрон 1 мг- этинилэстрадиол 35 мкг	↑ 28 %↑ 19 %	↑ 23 %↑ 30 %
10 мг, ОД	Типранавир в дозе 500 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 200 мг 2 р./сут., 7 дней	Без изменений	Без изменений
10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней	Фосампренавир в дозе 1400 мг 2 р./сут., 14 дней	↓ 27 %	↓ 18 %
10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней	Фосампренавир в дозе 700 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 100 мг 2 р./сут., 14 дней	Без изменений	Без изменений

Фармакодинамика
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, ограничивающего скорость и превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, прекурсор стеролов, включая холестерин.
Арвазтм снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также путем повышения количества печеночных рецепторов для липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, в результате чего увеличивается усвоение и катаболизм липопротеинов низкой плотности. Также аторвастатин снижает выработку ЛПНП, количество частиц ЛПНП и холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Арвазтм снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у пациентов с гетерозиготной гиперхолестеринемией семейной и несемейной формы, и со смешанной дислипидемией.
Также Арвазтм снижает уровень липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов, и повышает уровень липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина А-1. Не установлено влияние аторвастатина на уровень заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

- в сочетании с диетой для лечения пациентов с повышенным содержанием в плазме крови общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, и повышения содержания Хс-ЛПВП у больных первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредериксону), с повышенным содержанием триглицеридов в плазме крови (тип IV по Фредериксону), и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредериксону), в случае отсутствия адекватного эффекта при диетотерапии
- для снижения содержания в плазме крови общего холестерина и Хс-ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения

Перед применением препарата Арвазтм пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, физические упражнения и снижение массы тела для контроля гиперхолестеринемии, а также лечение основного заболевания. Диету необходимо соблюдать в течение всего периода терапии Арвазтм. Доза должна подбираться индивидуально, в зависимости от исходного уровня Хс-ЛПВП, цели терапии и ответной реакции пациента.
Стандартная начальная доза составляет 10мг один раз в сутки. Корректировка дозы должна проводиться с интервалами 4 недели или более. Максимальная доза составляет 80 мг один раз в сутки.
Ежедневная доза Арвазтм принимается один раз в сутки, в любое время, независимо от приёма пищи. Длительность лечения определяется лечащим врачом индивидуально.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Доза для большинства пациентов составляет 10 мг один раз в сутки. Терапевтический эффект обычно наблюдается в течение 2 недель, а максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 4 недель. Эффект поддерживается постоянной терапией.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Пациентам следует начинать лечение с дозы Арвазтм 10 мг в сутки. При выборе дозы следует применять индивидуальный подход, дозу следует корректировать каждые 4 недели до 40 мг в сутки. После этого доза Арвазтм может быть увеличена максимум до 80 мг в сутки или 40 мг один раз в сутки можно принимать в комбинации с препаратом, усиливающим экскрецию желчной кислоты.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доза Арвазтм у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Арвазтм следует применять у этих пациентов в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, ЛПНП-аферезе) или если такая терапия недоступна.
Профилактика сердечно - сосудистых заболеваний
При первичной профилактике доза составляет 10 мг/сутки. Возможно, для достижения целевых уровней холестерина (ЛПНП), могут потребоваться более высокие дозы (более 10 мг в сутки) в соответствии с рекомендациями врача.
Почечная недостаточность
Корректировка дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
Арвазтм следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Приём Арвазтм противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной стадии.
Пациенты пожилого возраста
По результатам исследований эффективности и безопасности препарата, пациентам старше 70 лет рекомендуется использовать дозы, схожие с дозами, применяемыми для всех остальных категорий пациентов.
Арвазтм предназначен для перорального приёма. Каждая суточная доза Арвазтм принимается целиком один раз в любое время суток, независимо от приёма пищи.

Частота неблагоприятных эффектов при клинических исследованиях, перечисленных ниже, была определена с использованием следующих критериев: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (до 1/10000), с неизвестной частотой (не может быть оценена по доступным данным).
Часто
- назофарингит
- аллергические реакции
- гипергликемия
- головная боль
- боль в глотке и гортани, носовое кровотечение
- запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея
- миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные судороги, припухлость суставов, боль в спине
- отклонение лабораторных показателей функции печени, увеличение уровня креатинкиназы в крови
Нечасто
- гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия
- ночные кошмары, бессонница
- головокружение, парестезия, гипостезия, дисгевзия (извращение вкуса), амнезия
- затуманенное зрение
- шум в ушах
- рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит
- гепатит
- крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция (очаговое облысение)
- боль в шее, мышечная утомляемость
- недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферические отёки, повышенная утомляемость, гипертермия
- появление лейкоцитов в моче
Редко
- тромбоцитопения
- периферическая нейропатия
- нарушение зрения
- холестаз
- отёк Квинке, буллёзный дерматит, включая полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
- миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (травмы сухожилий), иногда осложненная разрывом
Очень редко
- анафилаксия
- потеря слуха
- печеночная недостаточность
- гинекомастия
- забывчивость, потеря памяти, амнезия, спутанность сознания
Частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным)
- иммуноопосредованная некротизирующая миопатия
При приёме некоторых статинов
- расстройство половой функции
- депрессия
- исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при
длительной терапии
- сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрации глюкозы в крови натощак более 5,6 ммоль/л, ИМТ более 30 кг/м2, повышенного уровня триглицеридов, гипертонии в анамнезе).
Как и в случае приёма других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, получающих аторвастатин, отмечалось повышение уровня трансаминаз. Эти изменения, как правило, были слабыми, кратковременными и не требовали прерывания лечения. Клинически значимое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) уровня трансаминаз в сыворотке крови имело место у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Данное повышение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов.
Более чем 3-х кратное превышение верхней границы нормы для уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин; похожий показатель наблюдался в ходе клинических исследований и для других ингибиторов ГМГ-CoA-редуктазы. 10-кратное превышение верхней границы нормы произошло у 0,4% пациентов, принимавших аторвастатин.
Исходя из имеющихся данных, можно предполагать, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей, принимающих аторвастатин, такая же, как и у взрослых. В настоящее время имеются ограниченные сведения о долгосрочной безопасности препарата для пациентов детского возраста.