Апидра солостар: инструкция по применению

1 мл раствора содержит

активное вещество – инсулин глулизин – 3,49 мг, что соответствует 100 ЕД человеческого инсулина,

вспомогательные вещества: мета-крезол, трометамол (трометамин), натрия хлорид, полисорбат 20, натрия гидроксид, кислота хлороводородная, вода для инъекций.

Прозрачная бесцветная жидкость без видимых механических включений.

Пищеварительный тракт и обмен веществ. Лекарственные препараты, применяемые при диабете. Инсулины и аналоги. Инсулины и аналоги для инъекций, быстрого действия. Инсулин глулизин.

Код АТХ A10AB06

Фармакокинетика

В инсулине глулизине заменена аминокислота аспарагин в положении В3 лизином, а лизин заменен глютаминовой кислотой в положении В29, что обусловливает более быстрое всасывание препарата.

В исследовании с 18 субъектами мужского пола в возрасте 21-50 лет, страдавшими сахарным диабетом 1 типа, инсулин глулизин проявлял пропорциональность дозе при ранней, максимальной и общей экспозиции в дозовом интервале от 0,075 до 0,4 ЕД/кг.

Всасывание и биодоступность

Фармакокинетические профили у здоровых добровольцев и больных диабетом (1 и 2 тип) наглядно показали, что всасывание инсулина глулизина было в два раза быстрее, а максимальная концентрация, примерно, в два раза выше, чем у стандартного человеческого инсулина.

В исследовании, проведенном у пациентов с сахарным диабетом 1 типа после подкожного введения 0,15 ЕД/кг, Т_max инсулина глулизина составляло 55 минут, а С_max была 82 ± 1,3 μЕД/мл по сравнению с Т_max, составляющим 82 минуты, и С_max, 46 ± 1,3 μЕ/мл для стандартного человеческого инсулина. Среднее время удержания у инсулина глулизина было короче (98 мин), чем у стандартного человеческого инсулина (161 мин) (см. рисунок № 3).  

Рисунок № 3. Фармакокинетические профили инсулина глулизина и стандартного человеческого инсулина у больных сахарным диабетом 1 типа после дозы 0,15 ЕД/кг.

В исследовании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после подкожного введения 0,2 ЕД/кг инсулина глулизина С_max была 91 μЕД/мл при межквартильном диапазоне от 78 до 104 μЕ/мл.

Когда инсулин глулизин вводили подкожно в область живота, дельтовидную мышцу или бедро, профили концентрация-время были похожими при несколько ускоренном всасывании, когда препарат вводили в живот, по сравнению с введением в бедро. Всасывание из области дельтовидной мышцы находилось в промежуточном интервале (см. «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность инсулина глулизина в различных инъекционных областях была схожей (70%) и мало вариабельной у одного и того же субъекта (11% CV). Внутривенное болюсное введение инсулина глулизин приводило к более высокому системному воздействию по сравнению с подкожной инъекцией, и C_max был приблизительно в 40 раз выше.

Ожирение

В другом исследовании I фазы с введением инсулина глулизин и инсулина лизпро 80 субъектам, индекс массы тела, которых находился в широких пределах (18-46 кг/м²) было доказано, что быстрая абсорбция и общая экспозиция, как правило, сохранялись во всём широком диапазоне индексов массы тела.

Момент 10% общей экспозиции инсулином был достигнут, примерно, на 5-6 минут раньше в случае инсулина глулизина.

Распределение и выведение

Распределение и выведение инсулина глулизина и стандартного человеческого инсулина после внутривенного введения схожи между собой, их объём распределения составлял 13 л и 22 л, а период полувыведения 13 и 18 минут, соответственно.

После подкожного введения инсулин глулизин выводится быстрее, чем стандартный человеческий инсулин с очевидным периодом полувыведения в 42 минуты по сравнению с 86 минутами для стандартного человеческого инсулина. В анализе перекрёстного клинического исследования по изучению инсулина глулизина у здоровых субъектов и больных сахарным диабетом 1 или 2 типа очевидный период полувыведения находился в пределах от 37 до 75 минут (межквартильный диапазон).

Инсулин глулизин продемонстрировал медленное образование связей с плазменными белками, аналогично человеческому инсулину.

Особые группы больных

Нарушение почечной функции

В клиническом исследовании, проведённом с участием лиц без сахарного диабета с широким диапазоном функционального состояния почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин, 30-50 мл/мин, < 30 мл/мин), свойство инсулина глулизина оказывать быстрое действие, как правило, сохранялось. Однако, потребность в инсулине может снижаться при нарушенной функции почек.

Нарушение печёночной функции

Фармакокинетические свойства у больных с нарушением функции печени не изучались.

Больные пожилого возраста

Данные по фармакокинетике больных пожилого возраста с сахарным диабетом ограничены.

Дети и подростки

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства инсулина глулизин были изучены у детей (7-11 лет) и подростков (12-16 лет), с сахарным диабетом 1 типа. Инсулин глулизин быстро всасывался у больных обеих групп, при этом Т_max и С_max такие же, как у взрослых. При введении непосредственно перед приёмом пищи инсулин глулизин – также, как и у взрослых – обеспечивал лучший постпрандиальный контроль, чем стандартный человеческий инсулин. Колебания уровня глюкозы (AUC_0-6ч) составляло 641 мг·ч·дл^-1 для инсулина глулизин и 801 мг·ч·дл^-1 для стандартного человеческого инсулина.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные не выявили результатов, указывающих на токсичность, отличных от тех, которые связаны с фармакодинамической активностью снижения глюкозы в крови (гипогликемия), отличной от стандартного человеческого инсулина или клинически значимых для людей.

Механизм действия

Инсулин глулизин является рекомбинантным аналогом человеческого инсулина с силой действия, равной стандартному человеческому инсулину. Действие инсулина глулизин наступает быстрее, а длительность действия меньше, чем у стандартного человеческого инсулина.

Первичное действие инсулинов и их аналогов, в том числе и инсулина глулизина, заключается в регуляции метаболизма глюкозы. Инсулины снижают уровень глюкозы в крови, стимулируя потребление глюкозы в периферических тканях, особенно, в скелетных мышцах и жировой ткани, и подавляя продукцию глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах, подавляет протеолиз и усиливает синтез белков.

Исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов с диабетом показали, что инсулин глулизин начинает действовать быстрее и имеет более короткую продолжительность действия, чем у стандартного человеческого инсулина, когда вводится подкожно. При подкожном введении инсулина глулизин глюкозоснижающее действие начинается в переделах 10-20 минут. После внутривенного введения наблюдалось более быстрое начало действия и более короткая продолжительность действия, а также более высокий пиковый ответ по сравнению с подкожным введением. Глюкозоснижающее действие инсулина глулизин и стандартного человеческого инсулина равносильны, когда они вводятся внутривенно. Одна единица инсулина глулизина обладает такой же глюкозоснижающей активностью, что и одна единица стандартного человеческого инсулина.

Пропорциональность дозы

В исследовании в котором участвовали 18 мужчин с сахарным диабетом 1 типа в возрасте 21-50 лет, инсулин глулизин оказывал пропорциональный дозе глюкозопонижающий эффект в интервале терапевтических доз 0,075-0,15 ЕД/кг, и меньше пропорционального усиления глюкозопонижающего эффекта в дозе 0,3 ЕД/кг и выше, подобно человеческому инсулину.

Инсулин глулизин оказывает действие в два раза быстрее, чем стандартный человеческий инсулин и заканчивает глюкозоснижающее действие, примерно, на 2 часа раньше, чем стандартный человеческий инсулин.

В исследовании I фазы с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа, оценивали глюкозоснижающие свойства инсулина глулизина и стандартного человеческого инсулина, вводимых подкожно в дозе 0,15 ЕД/кг в различное время по отношению к стандартному 15-минутному приёму пищи. Результаты показывают, что инсулин глулизин, вводившийся за 2 минуты до еды, обеспечил такой же постпрандиальный гликемический контроль что и стандартный человеческий инсулин, вводившийся за 30 минут до еды. При введении за 2 минуты до еды инсулин глулизин обеспечил лучший постпрандиальный контроль, чем стандартный человеческий инсулин, вводившийся за 2 минуты до еды. Инсулин глулизин, введённый через 15 минут после начала приема пищи, обеспечил аналогичный гликемический контроль, что и стандартный человеческий инсулин, введённый за 2 минуты до еды (см. рисунок № 1).

Глюкоза (мг/дл)	Глюкоза (мг/дл)	Глюкоза (мг/дл)
─ глулизин – до	─ глулизин – до	─ глулизин – после
--- стандартный – 30 мин	--- стандартный – до	--- стандартный – до
Время (час)	Время (час)	Время (час)
Рисунок 1А	Рисунок 1Б	Рисунок 1В

Рисунок № 1. Средний глюкозопонижающий эффект после 6 часов у 20 больных сахарным диабетом 1 типа.

Инсулин глулизин, введённый за 2 минуты до начала еды (глулизин – до) в сравнении со стандартным человеческим инсулином, введённым за 30 минут до еды (стандартный – 30 мин) (рисунок 1А), и в сравнении со стандартным человеческим инсулином, введённым за 2 минуты до еды (стандартный – до) (рисунок 1Б).

Инсулин глулизин, введённый через 15 минут после приступления к еде (глулизин – после) в сравнении со стандартным человеческим инсулином, введённым за 2 минуты до еды (стандартный-до) (рисунок 1С). Начало отсчёта 15-минутного приёма пищи обозначает 0 (стрелка) на оси Х.

Ожирение

В исследовании I фазы, проведённом с инсулином глулизин, лизпро и стандартным человеческим инсулином с участием пациентов с ожирением, было продемонстрировано, что инсулин глулизин сохраняет быстродействующие свойства. В этом исследовании время до 20% общей AUC и AUC(0-2ч), представляющие ранние этапы глюкозоснижающего действия, соответствовали 114 минутам и 427 мг/кг для инсулина глулизина, 121 минуте и 354 мг/кг для лизпро и 150 минутам и 197 мг/кг для стандартного человеческого инсулина (см. рисунок № 2).

Рисунок № 2. Скорость всасывания глюкозы после подкожной инъекции 0,3 ЕД/кг инсулина глулизин (ГЛУЛИЗИН), инсулина лизпро (ЛИЗПРО) и стандартного человеческого инсулина (СТАНДАРТНЫЙ) в популяции, страдавшей ожирением.

В другом исследовании I фазы, проводившимся с инсулином глулизин и инсулином лизпро при участии 80 субъектов с широким диапазоном индексов массы тела (18-46 кг/м²), не страдающих сахарным диабетом, было наглядно показано, что быстрое развитие действия, как правило, сохраняется в широком диапазоне индексов массы тела, тогда как глюкозоснижающий эффект уменьшается с увеличением степени ожирения.

Средняя общая GIR AUC в промежутке между 0-1 часами равнялась 102±75 мг/кг и 158±100 мг/кг при дозах 0,2 и 0,4 ЕД/кг инсулина глулизин, и 83,1±72,8 мг/кг и 112,3±70,8 мг/кг при дозах 0,2 и 0,4 ЕД/кг инсулина лизпро, соответственно.

В исследовании I фазы с участием 18 больных с ожирением, страдавших сахарным диабетом 2 типа (индекс массы тела 35-40 кг/м²), которым назначали инсулин глулизин и инсулин лизпро [90% доверительный интервал: 0,81; 0,95 (р =< 0,01)], было доказано, что инсулин глулизин эффективно контролирует суточное постпрандиальное изменение содержания глюкозы в крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 1 типа, взрослые

В 26-недельном клиническом исследовании III фазы, где сравнивали инсулин глулизин с инсулином лизпро, вводившихся подкожно незадолго (0-15 минут) до еды больным сахарным диабетом 1 типа, использовавшим инсулин гларгин в качестве базального инсулина. Инсулин глулизин был сопоставим с инсулином лизпро в отношении гликемического контроля, что отражалось изменениями уровня гликозилированного гемоглобина (выражаемого как эквивалент HbA1c) от исходных значений до конечных показателей. При самоконтроле наблюдались сопоставимые показатели глюкозы крови. В противоположность инсулину лизпро, в случае применения инсулина глулизина не потребовалось увеличения дозы базального инсулина.

12-недельное клиническое исследование III фазы, проведённое с больными с сахарным диабетом 1 типа, получавшими инсулин гларгин в качестве базального инсулина, показывает, что введение инсулина глулизина непосредственно после приёма пищи обеспечивает эффективность, которая сопоставима с эффективностью инсулина глулизина, введённого непосредственно перед едой (0-15 минут), и таковой стандартного инсулина (30-45 минут).

В популяции по протоколу, наблюдалось значительно более выраженное снижение гликозилированного гемоглобина в группе глулизина, вводимого до еды, по сравнению с группой стандартного инсулина.

Сахарный диабет 1 типа, педиатрическая популяция

В 26-недельном клиническом исследовании III фазы сравнивали инсулин глулизин с инсулином лизпро, вводившихся подкожно незадолго (0-15 минут) до еды детям (4-5 лет: n=9; 6-7лет: n=32 и 8-11 лет: n=149) и подросткам (12-17 лет: n=382), страдавшим сахарным диабетом 1 типа и использовавшим инсулин гларгин или NPH в качестве базального инсулина. Инсулин глулизин был сопоставим с инсулином лизпро по уровню гликемического контроля, что выражалось в изменении уровня гликозилированного гемоглобина (выражаемого как эквивалент HbA1c) от исходного до конечного показателя и в показателях глюкозы крови, измерявшихся самими больными.

Клиническая информация по назначению Апидры детям младше 6 лет ограничена.

Сахарный диабет 2 типа, взрослые

26-недельное клиническое исследование III фазы, вслед за которым в качестве продления последовало 26-недельное клиническое исследование безопасности, было проведено для сравнения инсулина глулизин (0-15 минут до еды) со стандартным человеческим инсулином (30-45 минут до еды), вводимых подкожно больным с сахарным диабетом 2 типа, использовавшим кроме того инсулин NPH в качестве базального инсулина. Средний индекс массы тела больных составлял 34,55 кг/м². Было доказано, что инсулин глулизин сопоставим со стандартным человеческим инсулином по изменениям уровня гликозилированного гемоглобина (выражаемого как эквивалент HbA1c) от исходного уровня до конечного, последовавшего через 6 месяцев (-0,46% для инсулина глулизина и -0,30% для стандартного человеческого инсулина, р=0,0029) и от исходного уровня до конечного, последовавшего через 12 месяцев (-0,23% для инсулина глулизина и -0,13% для стандартного человеческого инсулина, разница несущественна). В этом исследовании, во время рандомизации большинство больных (79%) смешивали инсулин короткого действия с инсулином NPH непосредственно перед введением инъекции, а 58% субъектов использовали пероральные гипогликемические средства, им было дано указание продолжать их применение в той же дозе.

Раса и пол

В контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых, в подгруппах, подобранных по расовому и половым признакам, не было выявлено различий ни в безопасности, ни в эффективности инсулина глулизина.

- лечение сахарного диабета у взрослых, подростков и детей 6 лет и старше, когда необходима инсулинотерапия.

Дозировка Апидры СолоСтар^® определяется в единицах. Эти единицы приемлемы исключительно для Апидры и не аналогичны МЕ или единицам, используемым для выражения эффективности других аналогов инсулина.

Апидру СолоСтар^® следует вводить подкожно незадолго (0-15 мин) до или вскоре после приёма пищи.

Апидру необходимо использовать в режимах, содержащих инсулин среднего или длительного действия или аналог базального инсулина, так же препарат можно использовать вместе с пероральными гипогликемическими средствами.

Дозу Апидры подбирают в индивидуальном порядке.

Введение препарата

Апидру СолоСтар^® необходимо вводить в виде подкожной инъекции.

При необходимости введения препарата шприцем внутривенной инъекции или с помощью инфузионной помпы следует использовать флакон.

Апидру следует вводить подкожно в стенку живота, бедро и дельтовидную мышцу либо в виде непрерывной инфузии в стенку живота. Место инъекции и место инфузии в пределах одной инъекционной зоны (живот, бедро или дельтовидная мышца) необходимо менять при каждой очередной инъекции. Скорость всасывания и, следовательно, время развития и продолжительность действия могут зависеть от места инъекции, физической нагрузки и других факторов. Подкожная инъекция в брюшную стенку обеспечивает несколько ускоренное всасывание по сравнению с другими областями введения инъекции. Необходимо следить за тем, чтобы препарат не попал в кровеносный сосуд. После инъекции место введения массировать не нужно. Необходимо обучить больного правильной технике инъекции.

Прежде, чем использовать СолоСтар^®, необходимо внимательно прочесть инструкции по использованию шприц-ручки.

Перед первым применением шприц-ручку следует хранить при комнатной температуре 1-2 часа.

Перед использованием осмотрите картридж. Его можно использовать только в случае, если раствор прозрачен, бесцветен, не содержит видимых твёрдых включений и по консистенции напоминает воду. В связи с тем, что Апидра^® является раствором, препарат не требует ресуспензирования перед применением.

Пустые шприцы-ручки никогда не должны использоваться повторно, они подлежат уничтожению соответствующим образом.

Для предотвращения инфицирования предварительно заполненная шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом.

Особые группы больных

Нарушение функции почек

Фармакокинетические свойства инсулина глулизин, обычно, сохраняются у пациентов с нарушенной почечной функции. Однако, потребность в инсулине при нарушении почечной функции может снижаться.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические свойства инсулина глулизина у больных с нарушением функции печени не изучались. У больных с нарушением печёночной функции потребность в инсулине может снижаться ввиду сниженной способности к глюконеогенезу и сниженного метаболизма инсулина.

Больные пожилого возраста

Данные о фармакокинетике в организме больных пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом, недостаточны. Нарушение почечной функции может привести к снижению потребности в инсулине.

Дети и подростки

Клиническая информация по назначению Апидры детям младше 6 лет ограничена.

Следующие соответствующие побочные реакции, наблюдавшиеся при клинических исследованиях, перечислены ниже согласно классам систем органов и в порядке уменьшения заболеваемости (очень часто: ≥1 / 10; часто: от ≥1 / 100 до <1/10; не часто: ≥1 / 1000 до <1/100, редко: от 1/10000 до <1/1000, очень редко: <1/10000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Гипогликемия, наиболее частая нежелательная реакция на инсулиновую терапию, возможна, если доза инсулина слишком высока по сравнению с потребностью в инсулине. Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.

Очень часто (≥1/10)

- гипогликемия

Симптомы гипогликемии, обычно, развиваются внезапно. К ним относятся холодный пот, холодная бледная кожа, усталость, раздражительность или тремор, тревога, необычная усталость или слабость, спутанность сознания, снижение концентрации внимания, сонливость, острое чувство голода, нарушения зрения, головная боль, тошнота и чувство усиленного сердцебиения. Гипогликемия может принять выраженную форму и привести к потере сознания и (или) конвульсиям, она может привести к временному или постоянному нарушению функции головного мозга и даже к смерти.

Часто (≥ 1/100, <1/10)

- реакции в месте введения инъекции и местные реакции повышенной чувствительности.

Местные реакции повышенной чувствительности (покраснение, отёчность и зуд в месте инъекции) возможны во время лечения инсулином. Обычно, эти реакции временные и исчезают при продолжении лечения.

Нечасто (≥ 1/1.000, <1/100)

- системные реакции повышенной чувствительности

К системным реакциям повышенной чувствительности относятся крапивница, чувство стеснения в груди, одышка, аллергический дерматит и зуд. Случаи тяжёлой генерализованной аллергии, в том числе анафилактическая реакция, могут быть жизнеугрожающими.

Редко (≥ 1/10.000, <1/1.000)

- липодистрофия

Липодистрофия возможна в месте инъекции как последствие несоблюдения правила смены места инъекции в пределах одной и той же области.

Оповещение о предполагаемых побочных реакциях

Сбор сообщений о подозрительных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы/риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагают сообщать о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях через национальную систему отчетности.