состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172)

активное вещество – лефлуномид 100,000 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Описание

Круглые таблетки с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной стороне «ZBN» (для дозировки 10 мг) или «ZBP» (для дозировки 100 мг).

Таблетки треугольной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, с гравировкой на одной стороне «ZBO» (для дозировки 20 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты селективные. Лефлуномид.

Код АТХ L04AA13

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 в ходе первичного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и печени, что было доказано исследованиями с применением 14C-лефлуномида, меченного радиоактивным изотопом.

Данный метаболит отвечает за всю активность препарата Арава.

Всасываемость. Всасывается не менее 82-95% дозы. Время достижения максимальных плазменных концентраций А771726 очень изменчиво - в промежутке между 1 и 24 часами после приема одной дозы. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей, так как степень всасывания при приёме с пищей и натощак одинакова. При использовании 100 мг нагрузочной дозы в течение 3-х дней для ускорения достижения уровня равновесного состояния активного метаболита период полувыведения А771726 достигается за 2 недели. Тогда как без использования нагрузочной дозы для достижения плазменных концентраций стадии насыщения требуется около 2 месяцев дозирования. Фармакокинетические параметры активного метаболита А771726 с многократными дозами у больных с ревматоидным артритом остаются линейными в дозовом интервале от 5 до 25 мг. Клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией активного метаболита А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/день средняя плазменная концентрация А771726 в стадии насыщения равна, приблизительно, 35 мкг/мл. Плазменные концентрации в стадии насыщения достигают, примерно, 33-35-кратного увеличения по сравнению с единственной дозой.

Распределение. В плазме человека активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками (альбумин). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62%. В интервале терапевтических концентраций связывание А771726 линейное. Связывание А771726 несколько уменьшается и более изменчиво в плазме больных, страдающих ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Интенсивное связывание А771726 с протеинами может привести к вытеснению из связей других, хорошо связывающихся с протеинами лекарственных соединений.

Взаимодействия плазменных протеинов с варфарином в клинически значимых концентрациях не выявляются. Ибупрофен и диклофенак не вытесняют А771726, тогда как несвязанная фракция А771726 увеличивается в 2-3 раза в присутствии толбутамида. Активный метаболит А771726 вытесняет ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвязанные фракции этих препаратов увеличиваются только на 10–50%. Нет доказательств того, что эти эффекты имеют клиническое значение. Соответственно интенсивному связыванию с протеинами объём распределения А771726 мал (около 11 литров). Преимущественное поглощение его эритроцитами не наблюдается.

Биотрансформация. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, в том числе 4-трифторметилаланина. Метаболическая биотрансформация лефлуномида до А771726 и последующий метаболизм А771726 не регулируется ни одним ферментом; эти процессы осуществляются в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследование лекарственного взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что ферменты СYP участвуют в метаболизме лефлуномида лишь в малой степени.

Выведение. Процесс выведения А771726 из организма замедлен и характеризуется клиренсом, равным, примерно, 31 мл/час. Период полувыведения у больных длится около 2 недель. Лефлуномид обнаруживается в равной мере в фекалиях (вероятно, в результате билиарной экскреции) и в моче. После однократного приёма активный метаболит А771726 обнаруживается в моче и каловых массах на протяжении 36 суток. Основные метаболиты, обнаруживаемые в моче, это глюкуронидные продукты, производные лефлуномида (в основном, в 0-24 часовых пробах) и щавелевокислое производное А771726. Основной компонент в каловых массах - А771726.

Введение пероральной суспензии из порошка активированного угля или холестирамина ведёт к быстрому и значительному ускорению выведения А771726 и снижению плазменных концентраций. Это достигается в процессе гастроинтестинального диализа и/или нарушения энтерогепатической рециркуляции.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика активного метаболита А771726 после введения однократной пероральной дозы у больных, находящихся на непрерывном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых. Выведение А771726 осуществлялось быстрее у больных, находящихся на гемодиализе, что не обусловлено извлечением препарата в диализате.

Фармакокинетика при печёночной недостаточности

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печёночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками и выводится из организма в ходе печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут быть нарушены при дисфункции печени.

Фармакокинетика у детей

Системная экспозиция активного метаболита А771726 у детей с полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), в возрасте от 3 до 17 лет, с массой тела £ 40 кг была ниже по сравнению с взрослыми больными с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Данные по фармакокинетике у больных пожилого возраста (старше 65 лет) малочисленны, но они не противоречат фармакокинетическим данным, полученным у больных среднего возраста.

Фармакодинамика

Арава является модифицирующим болезнь противоревматическим средством с антипролиферативными свойствами.

Лекарственное средство Арава эффективно при артритах и других аутоиммунных заболеваниях, при трансплантации, главным образом, когда применяется в чувствительной фазе. Арава обладает иммуномодулирующими (иммуносупрессивными) свойствами, действует как антипролиферативный агент и проявляет противовоспалительные свойства. При аутоиммунных заболеваниях Арава оказывает наибольшие защитные эффекты, когда применяется в ранней стадии прогрессирования заболевания.

Арава быстро и почти полностью метаболизируется до активного метаболита А771726, который считается ответственным за терапевтический эффект препарата.

Активный метаболит препарата Арава (А771726), ингибирует у человека фермент дегидрооротат дегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Ревматоидный артрит

Эффективность препарата Арава в лечении ревматоидного артрита была продемонстрирована в 4 контролируемых клинических исследованиях (1 на второй стадии и 3 на третьей стадии исследований).

Лечебный эффект Аравы очевиден через 1 месяц, стабилизируется к 3-6 месяцу и сохраняется в течение всего курса лечения.

Результаты эффективности 20 мг поддерживающей дозы Аравы более благоприятны, но результаты безопасности свидетельствуют в пользу поддерживающей дозы 10 мг/день.

Детская популяция

Многоцентровое рандомизированное исследование на 94 пациентах в возрасте от 3 до 17 лет с активным течением полиартикулярного ЮРА показало, что частота побочных эффектов не зависела от применения лефлуномида и метотрексата, доза препарата, используемая некоторыми пациентами, приводила к относительно низкой эффективности. Результаты исследований не позволяют рекомендовать эффективную и безопасную дозу применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Псориатический артрит

Эффективность препарата Арава была продемонстрирована в одном контролируемом рандомизированном исследовании с двойной анонимностью 3L01, которое проводилось на 188 пациентах с псориатическим артритом, применявших 20 мг/день. Продолжительность лечения составила 6 месяцев.

Применение лефлуномида 20 мг/день было значительно эффективнее плацебо в уменьшении симптомов артрита у пациентов с псориатическим артритом: КОПА (Критерий ответа псориатического артрита) пациентов с лечебным эффектом составил 59% в группе пациентов, применяющих лефлуномид и 29,7% в группе пациентов, применяющих плацебо до 6 месяцев (р<0,0001). Воздействие лефлуномида на улучшение функции и сокращение поражений кожи было незначительным.

Пострегистрационные исследования

С помощью рандомизированного исследования была проведена оценка среднего значения клинической эффективности у пациентов с ранним ревматоидным артритом, ранее не проходивших лечение базисными противоревматическими препаратами, модифицирующими течение болезни (n=121); в двух параллельных группах пациенты принимали 20 мг или 100 мг лефлуномида в течение начального трехдневного этапа двойного слепого исследования. Данные по безопасности, полученные от обеих групп лечения, совпадали с уже известным профилем безопасности лефлуномида, однако коэффициент возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ и увеличение активности печеночных ферментов были выше у пациентов, принимавших ударную дозу лефлуномида (100 мг).

Показания к применению

- активный ревматоидный артрит, в качестве модифицирующего болезнь противоревматического лекарственного средства (МБПРС),

- активный псориатический артрит