Арпегра Алматы

Мочеполовая система и половые гормоны. Урологические препараты. Урологические препараты, другие. Препараты, применяемые при эректильной дисфункции. Силденафил.

Код ATХ G04BE03

- эректильная дисфункция, характеризующаяся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

- одновременный прием препаратов, являющихся донаторами оксида азота (амилнитрит) или нитратов в любой форме, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, в связи с известным воздействием на путь оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата

- одновременный прием ингибиторов ФДЭ-5, таких как силденафил со стимуляторами гуанилатциклазы (риоцигуат), противопоказан, поскольку это может привести к   симптоматической гипотензии

- пациенты, которым не рекомендуется излишняя сексуальная активность (пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, например нестабильная стенокардия или острая сердечная недостаточность)

- потеря зрения на один глаз, вследствие передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва (НПИНЗН), вне зависимости от того, был ли этот эпизод связан с предшествующим применением ингибитора ФДЭ-5 или нет

- по зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет и у женщин.

Отсутствуют контролируемые клинические исследования безопасности и эффективности силденафила и поэтому применение препарата противопоказано в следующих группах:

- тяжелая печеночная недостаточность

- артериальная гипотензия (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.)

- перенесенный в последние 6 месяцев инфаркт миокарда

- перенесенный в последние 6 месяцев инсульт

- наследственные дегенеративные заболевания сетчатки глаза (например, наследственный пигментный ретинит у небольшого числа этих пациентов имеются наследственные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки).

Для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных первопричин следует изучить историю болезни и провести медицинский осмотр до рассмотрения возможностей фармакологического лечения.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Перед началом лечения эректильной дисфункции лечащему врачу следует оценить сердечно-сосудистый статус своих пациентов, поскольку существует определенная степень риска сердечных осложнений, связанных с сексуальной активностью.

Силденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, приводящими к легкому или преходящему снижению артериального давления.

Перед назначением силденафила врачам следует тщательно проверить вероятность нежелательных последствий сосудорасширяющего действия этого препарата на состояние пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в их сочетании с сексуальной активностью. К группе повышенной чувствительности к сосудорасширяющим средствам относятся пациенты с сужением выходного отдела левого желудочка (например, стенозом аортального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией), а также пациенты с редким синдромом множественной системной атрофии, проявляющейся в виде тяжелой степени нарушения автономного контроля артериального давления.

Препарат усиливает гипотензивный эффект нитратов.

В ходе пострегистрационного периода были зарегистрированы случаи серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровотечение, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию во время применения силденафила. Большинство, но не все, из этих пациентов имели предшествующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Многие из этих явлений были зарегистрированы во время или вскоре после завершения полового акта, а также несколько явлений было зарегистрировано вскоре после приема силденафила без сексуальной активности. Нет возможности определить были ли эти явления связаны непосредственно с приемом силденафила, с сексуальной активностью, с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием, с комбинацией этих факторов или с другими факторами.

Приапизм

Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, в том числе силденафил, следует с осторожностью применять у пациентов с анатомической деформацией полового члена (такой как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

В период пострегистрационного применения силденафила сообщались случаи пролонгированной эрекции и приапизма. В случае эрекции, продолжающейся более 4 часов, пациенту следует обратиться за срочной медицинской помощью. При отсутствии неотложного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и необратимой потере потенции.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность комбинации силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5, препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому одновременное применение данных комбинаций не рекомендуется.

Влияние на зрение

Были случаи нарушения зрения в связи с приемом силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5, а именно редкого заболевания - передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва. В случае возникновения любых дефектов остроты зрения необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Одновременное применение с ритонавиром

Ритонавир не рекомендуется принимать одновременно с силденафилом.

Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами

При одновременном применении силденафила с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность, так как может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у группы особо чувствительных пациентов. Наиболее вероятно ее развитие в первые 4 часа после приема препаратов, содержащих силденафил. С целью снижения риска развития симптоматической артериальной гипотензии у пациентов, проходящих лечение альфа-адреноблокаторами, следует стабилизировать состояние гемодинамики у пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, прежде чем начать лечение силденафилом. Кроме того, следует рассмотреть возможность применения силденафила начиная с дозы 25 мг. Пациентов необходимо обязательно проконсультировать о мерах, которые нужно принять в случае развития симптоматической артериальной постуральной гипотензии.

Влияние на свертываемость крови

Исследования in vitro с использованием тромбоцитов человека свидетельствуют, что силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови или активной пептической язвой отсутствуют, поэтому силденафил следует применять после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила.

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила в основном опосредован изоформами 3A4 (основной путь) и 2C9 (второстепенный путь) цитохрома P450 (CYP). По этой причине ингибиторы этих изоферментов могут снижать, а индукторы этих изоферментов - повышать клиренс силденафила.

Исследования in vivo

При одновременном приеме силденафила с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин и циметидин) наблюдается снижение клиренса силденафила. У данной группы пациентов не наблюдается повышенной частоты побочных действий, тем не менее, необходимо начать лечение препаратом Арпегра в начальной дозе 25 мг.

Одновременный прием ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося сильным ингибитором цитохрома P450, в равновесном состоянии (500 мг два раза в сутки) с силденафилом (100 мг разовой дозой) приводит к увеличению максимальной концентрации (C_max) силденафила на 300% (4-х кратно), а также к увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000% (11-кратно). Через 24 часа уровень силденафила в плазме крови составляют приблизительно 200 нг/мл по сравнению с приблизительно 5 нг/мл после приема только силденафила. Эти данные согласуются с выраженными эффектами ритонавира на широкий спектр субстратов цитохрома P450. Основываясь на вышеуказанных данных, одновременное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Одновременный прием ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг три раза в сутки) с силденафилом (100 мг разовой дозой) приводит к увеличению C_max силденафила на 140%, а также увеличению AUC силденафила на 210%. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, имеют более выраженный эффект.

При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг два раза в сутки в течение 5 дней), наблюдается увеличение системного воздействия силденафила на 182% (определяется по значению AUC).

Азитромицин (в дозе 500 мг в сутки в течение 3 дней) не влияет на показатели AUC, C_max, T_max, константу скорости элиминации или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Одновременное применение циметидина (800 мг), являющегося ингибитором цитохрома P450 и неспецифическим ингибитором CYP3A4 с силденафилом (в дозе 50 мг), вызывает увеличение концентрации силденафила в плазме крови на 56%.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4-опосредованного метаболизма в стенке кишечника и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.

Однократный прием антацидного средства (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы CYP2C9 (толбутамид, варфарин и фенитоин), ингибиторы CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, блокаторы бета-адренергических рецепторов и индукторы метаболической активности CYP450 (рифампицин, барбитураты) не влияют на фармакокинетику силденафила.

Одновременное применение антагониста эндотелина бозентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, вероятно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг два раза в сутки) с силденафилом в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводит к снижению значений AUC и C_max для силденафила на 62,6% и 55,4% соответственно. Таким образом, полагают, что одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4, такими как рифампин, обуславливает более выраженное снижение концентрации силденафила в плазме крови.

Никорандил является гибридом активатора калиевых каналов и нитрата. За счет нитратного компонента он потенциально способен вступать в серьезные взаимодействия с силденафилом.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоформ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC₅₀> 150 мкМ). При условии, что после приема рекомендованных доз препарата максимальная концентрация силденафила в плазме крови составляют приблизительно 1 мкМ, маловероятно, что силденафил изменит клиренс субстратов этих изоферментов.

Данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстераз, такими как теофиллин или дипиридамол, отсутствуют.

Исследования in vivo

В соответствии с известным действием силденафила на сигнальный путь NO/цГМФ, силденафил способен к усилению гипотензивного эффекта нитратов, а именно к значительному снижению артериального давления. Поэтому его одновременное применение с донаторами оксида азота (амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано.

Риоцигуат

В клинических исследованиях риоцигуат усиливал гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. Данные о благоприятном клиническом эффекте при применении такой комбинации в изученной популяции отсутствовали. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, в том числе с силденафилом, противопоказано.

Одновременный прием с альфа-адреноблокаторами

Рекомендуется с осторожностью применять силденафил у пациентов, принимающих препарат группы альфа-адреноблокаторов, поскольку их одновременное употребление может привести к симптоматической артериальной гипотензии у некоторых чувствительных пациентов. Вероятнее всего это может наблюдаться в течение 4 часов после приема дозы силденафила. Для снижения риска развития постуральной артериальной гипотензии следует достигнуть состояния гемодинамической стабильности пациентов, получающих лечение альфа-адреноблокаторами, прежде чем начинать лечение силденафилом. Следует рассмотреть возможность применения силденафила, начиная с дозы 25 мг. Кроме того, врачам следует проинструктировать пациентов о действиях в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии.

При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизированных при помощи терапии доксазозином, сообщалось о редких случаях возникновения симптоматической артериальной гипотензии, головокружения и предобморочного состояния, но не обморока.

При одновременном применении силденафила (в дозе 50 мг) с толбутамидом (в дозе 250 мг) или варфарином (в дозе 40 мг), оба из которых метаболизируются CYP2C9, значительных взаимодействий не обнаружено.

Силденафил (в дозе 50 мг) не способствует увеличению времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты (в дозе 150 мг).

Силденафил (в дозе 50 мг) не способствует усилению гипотензивного действия алкоголя при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.

Объединение следующих классов антигипертензивных лекарственных препаратов: диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), адренергические нейроблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторов не выявило различий профиля побочных эффектов у пациентов, принимающих силденафил, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. В специальных исследованиях взаимодействия лекарственных средств, в ходе которых силденафил (в дозе 100 мг) применялся одновременно с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией, дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине составляло 8 мм. рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составляло 7 мм. рт. ст. Эти дополнительные снижения артериального давления были схожими по величине с теми, которые наблюдались при использовании силденафила у здоровых добровольцев в качестве монотерапии.

Силденафил (в дозе 100 мг) не влияет на фармакокинетику в равновесном состоянии ингибиторов протеазы ВИЧ, саквинавира и ритонавира, оба из которых являются субстратами CYP3A4.

При одновременном применении с бозентаном силденафил в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) вызывает повышение AUC и C_max бозентана (125 мг два раза в сутки) на 49,8% и 42%, соответственно у пациентов мужского пола.