Атрибет: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество – аторвастатина кальция тригидрата 10,85 мг, 21,70 мг, 43,38 мг, 86,80 мг в пересчете на аторвастатин 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг

вспомогательные вещества:

Ядро: кальция карбонат, порошок, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон, полиоксиэтилен сорбитана эфиры жирных кислот (Полисорбат 60), кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат,

Оболочка: Опадри белый 03F28342.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью (для дозировок 10 мг и 20 мг).  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской на одной стороне (для дозировок 40 мг и 80 мг). На разломе видно ядро почти белого цвета и тонкую пленочную оболочку белого цвета.

Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемичсекие препараты. HMG CoA редуктазы ингибиторы. Аторвастатин. 

Код АТХ C10AA05

Фармакокинетика

Всасывание.

После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается в кровь. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень поглощения возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Прием пищи несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако, снижение холестерина сходно с таковым при приеме аторвастатина без пищи. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, системная биодоступность, определяющая ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой желудочно-кишечного тракта и при «первом прохождении» через печень.

Распределение.

Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связь с белками плазмы крови – 98%.

Метаболизм.

Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на  ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение.

Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).

Период полувыведения – 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.

Особые группы пациентов

Пожилые: концентрации аторвастатина в плазме крови у людей в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax  примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста; различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией не обнаружено.

Дети: исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.

Пол: концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax  примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Почечная недостаточность: заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменением дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.

Гемодиализ: маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность: концентрация аторвастатина значительно повышается (Cmax  примерно на 16 раз,  AUC примерно в 11 раз) у больных с алкогольным циррозом печени (Чайлд-Пью В).

Фармакодинамика

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, определяющего предельную скорость биосинтеза холестерина, ответственного за превращение 3-гидрокси-2-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включается в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются преимущественно посредством взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также за счет увеличения количества «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивающего ЛПНП.

Препарат снижает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП.  Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП.

Дозозависимо снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими липидемическими средствами.

Исследования соотношения доза/эффект показали, что аторвастатин снижает уровень общего холестерина (на 30-46%), холестерина ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%), одновременно вызывая, в той или иной степени, возрастание уровней холестерина в  ЛПВП и аполипопротеина А. Эти результаты оказались аналогичными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

В связи со снижением уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина понижается риск прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и, соответственно, уменьшается риск смерти. Исследования влияния аторвастатина 80 мг на динамику состояния пациентов с острым коронарным синдромом в острой фазе после госпитализации и продолжавшееся в течение 16 недель подтвердили снижение такого риска на 16%.

При использовании препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Гиперхолестеринемия:

- как дополнение к диете для снижения повышенного общего уровня холестерина, холестерина-липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанную) гиперлипидемию (тип IIa и IIb Фредриксону), когда имеется недостаточный ответ на диету и другие нефармакологические методы лечения.

- для снижения общего холестерина и холестерина - липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, как дополнение к другим гиполипидемическим видам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения являются недоступными.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

-для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов, имеющим высокий риск первичного сердечно-сосудистого заболевания, в качестве дополнения и для коррекции других факторов риска.

Препарат Атрибет предназначен для перорального применения. Суточную дозу необходимо принимать всю сразу, в любое время суток с пищей или без нее. Перед началом лечения аторвастатином следует попытаться добиться  контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у больных ожирением, а также лечения основного заболевания. При назначении препарата больному необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения. Начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Дозы должны быть регулированы индивидуально в зависимости от уровня ЛПНП,  цели терапии и реакции пациента на лечение. Препарат можно принимать в любое время дня один раз в сутки независимо от приема пищи. В начале и/или во время повышения дозы Атрибета необходимо каждый 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу. Осуществлять коррекцию дозы следует с интервалами не менее 4 недель. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. У большинства пациентов необходимый контроль уровней липидов обеспечивается приемом 10 мг Атрибета один раз в день. Существенный терапевтический эффект наблюдается обычно уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Лечение пациентов следует начинать с назначения 10 мг Атрибета в день. Осуществляя индивидуальную коррекцию дозы каждые 4 недели, следует довести ее до 40 мг/день.  После этого можно увеличивать дозу до максимального уровня, равного 80 мг/день, или применять комбинированное назначение 40 мг Атрибета и секвестранта желчных кислот.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Имеются ограниченные данные по применению препарата приданном заболевании.

Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Атрибет необходимо применять в качестве дополнения к другим методам снижения липидов (например, ЛПНП аферезу) или если эти методы лечения являются недоступными.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях по первичной профилактике, доза составляла 10 мг/сут. Для достижения рекомендованного уровня холестерина (в соответствии с действующими национальными руководствами), могут быть необходимы более высокие дозы препарата Атрибет.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения липидов при применении препарата Атрибет; в связи с этим, какой-либо коррекции дозы у пациентов с заболеваниями почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной дисфункцией, действие аторвастатина не изменилось, но воздействие препарата значительно увеличивается. Cmax увеличивается примерно в 16 раз, и AUC (0-24) примерно в 11 раз. Поэтому следует проявлять осторожность у пациентов, которые употребляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Препарат Атрибет противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность рекомендуемых доз у пациентов старше 70 аналогичны тем, которые применяются в общей популяции.

Дети

Гиперхолестеринемия:

Опыт применения препарата у детей ограничен и недостаточен. Назначать препарат детям при лечении гиперлипидемии могут только опытные врачи, пациенты должны регулярно осматриваться для оценки динамики процесса. Для пациентов в возрасте 10 лет и старше, рекомендуемая начальная доза Атрибета составляет 10 мг в сутки с повышением до 20 мг в сутки. Увеличение дозы следует проводить в соответствии с индивидуальной реакцией и переносимостью больных детей. Информация о безопасности доз выше 20 мг у детей, что соответствует примерно 0,5 мг/кг, ограничена.

Препарат не должен применяется у детей младше 10 лет.

Пропущенная доза. Нельзя принимать двойную дозу с целью возмещения пропущенной дозы лекарственного препарата, нужно продолжить рекомендованный дозированный прием лекарственного препарата и следующую дозу принять в установленное время.

Часто (1%)

- головная боль

- гипергликемия, повышение активности сывороточной КФК, отклонения функциональных печеночных тестов

- назофарингит, боль в глотке, гортани, носовое кровотечение

-  аллергические реакции

- запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея

- миалгия, артралгия, боль в конечности, мышечные спазмы, опухание суставов, боли в спине.

Редко:

-тромбоцитопения

- периферическая невропатия

- нарушения зрения

- холестатическая желтуха

-ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла

-миозит, миопатия, рабдомилиоз, тендопатия, иногда осложняющаяся

разрывом сухожилий.

Очень редко:

- анафилаксия

- потеря слуха

- печеночная недостаточность

- гинекомастия.

Нечасто:

 - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия

-  кошмарные сны, бессонница

- головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

- расплывчатое зрение

- шум в ушах

- рвота, боль в животе верхняя и нижняя, отрыжка, панкреатит, гепатит

- крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция

- боль в шее, усталость мышц

- недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, усталость, гипертермия

-  положительный тест на лейкоциты в моче.

Не известно:

- иммуноопосредованную некротическая миопатия.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышенные показатели трансаминаз в сыворотке крови отмечались у пациентов, получавших аторвастатин. Эти изменения, как правило, легкие, преходящие и не требующие прерывания лечения. Клинически важное повышение в сыворотке трансаминаз (> 3 раз от верхней границы нормы) отмечалось у 0,8% пациентов, получавших аторвастатин. Это повышение связано с дозой и было обратимым у всех пациентов.

В клинических испытаниях, повышенные уровни креатинкиназы в сыворотке крови (более, чем в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечались у 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, подобные изменения отмечались и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Уровни, в 10 раз превышающие верхнюю границу нормы, отмечались у 0,4% пациентов, получавших лечение аторвастатином.

Дети

Часто:

- головная боль, боль в животе, повышение аланинаминотрансферазы, креатина крови, фосфокиназы.

На основании имеющихся данных, частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей, как ожидается, будет такой-же, как и у взрослых. В настоящее время имеется ограниченный опыт в отношении долгосрочной безопасности применения препарата у детей.

Следующие неблагоприятные события были зарегистрированы с некоторыми статинами:

- сексуальная дисфункция

- депрессия

- редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении

- сахарный диабет (частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска в виде уровня в крови натощак ≥ глюкозы 5,6 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м2, повышения триглицеридов, имеющейся гипертонии).