Ацеллбия Астана

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Моноклональные антитела и конъюгаты антител лекарственных средств. CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы. Ритуксимаб.

Код АТХ L01FA01

Препарат Ацеллбия^® показан для лечения взрослых пациентов со следующими заболеваниями:

- Неходжкинская лимфома

Препарат Ацеллбия^® показан к применению для лечения фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.

Препарат Ацеллбия^® показан к применению для лечения фолликулярной лимфомы в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

Препарат Ацеллбия^® показан к применению в качестве монотерапии при лечении фолликулярной лимфомы III-IV стадии в случае выявлении химиоустойчивости или при втором и последующих рецидивах после химиотерапии.

Препарат Ацеллбия^® показан к применению при лечении CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Препарат Ацеллбия^® в комбинации с химиотерапией показан к применению для лечения пациентов детского возраста (в возрасте от ≥ 6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной прогрессирующей стадией CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобной лимфомы.

- Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Препарат Ацеллбия^® показан к применению в комбинации с химиотерапией при лечении рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза и у ранее нелеченных пациентов.

Имеются только ограниченные данные об эффективности и безопасности применения препарата при лечении пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая ритуксимаб, или у пациентов с невосприимчивостью к предшествующей химиотерапии в сочетании с ритуксимабом.

- Ревматоидный артрит

Препарат Ацеллбия^® показан к применению в сочетании с метотрексатом для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным ревматоидным артритом, при непереносимости или недостаточном ответе на другие базисные противоревматические препараты, включая один или несколько ингибиторов фактора некроза опухоли.

Было показано, что применение ритуксимаба в сочетании с метотрексатом приводит к уменьшению скорости прогрессирования повреждения суставов по данным рентгенологического исследования, а также к улучшению физических функций.

- Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Препарат Ацеллбия^® показан к применению в сочетании с глюкокортикоидами у взрослых пациентов с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита.

Препарат Ацеллбия^® показан к применению в сочетании с глюкокортикоидами для индукции ремиссии у пациентов детского возраста (в возрасте от ≥ 2 до <18 лет) с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематозом Вагенера) и микроскопического полиангиита.

- Пузырчатка обыкновенная (Pemphigus vulgaris)

Препарат Ацеллбия^® показан к применению для лечения пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести пузырчатки обыкновеннной

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфоцитарном лейкозе

• Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши;

• Острые тяжелые инфекционные заболевания;

• Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Противопоказания к применению пациентами с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом, микроскопическом полиангиитом и пузырчаткой обыкновенной

• Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши;

• Острые тяжелые инфекционные заболевания;

• Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

• Тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной.

Для улучшения отслеживаемости применения биологических лекарственных средств, торговое наименование введенного продукта следует четко указать в карте пациента.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Зафиксированы очень редкие случаи развития ПМЛ с летальным исходом после лечения ритуксимабом. Пациентов следует регулярно обследовать для выявления случаев возникновения/обострения неврологических симптомов или признаков, указывающих на развитие ПМЛ. В случае подозрения на развитие ПМЛ лечение должно быть приостановлено до исключения этого диагноза. Врач должен провести обследование пациента и установить, связаны ли симптомы с дисфункцией нервной системы и если да, то оценить, могут ли наблюдаемые симптомы быть вызваны ПМЛ. При наличии клинической необходимости следует проконсультироваться с неврологом.

При возникновении сомнений следует провести МРТ-исследование, предпочтительно с контрастным усилением, выполнить анализ спинномозговой жидкости для выявления ДНК JC-вируса и повторить неврологическое обследование.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические проявления). Пациентам рекомендуется информировать своего партнера или лицо, осуществляющее уход, о получаемом лечении, поскольку они могут заметить возникновение симптомов, которые пациент не в состоянии выявить самостоятельно.

В случае развития у пациента ПМЛ, лечение препаратом Ацеллбия^® необходимо прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

У пациентов с иммунодефицитом и ПМЛ при восстановлении функции иммунной системы наблюдались случаи стабилизации или улучшения состояния. Остается неизвестным, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление лечения препаратом Ацеллбия^® привести к аналогичной стабилизации или улучшению результата.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции

Развитие инфузионных реакций при введении препарата Ацеллбия^® может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может оказаться клинически неотличим от острых реакций гиперчувствительности.

Эта группа реакций, включающая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описана ниже.

Имеются сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом, описанных в период пострегистрационного применения препарата Ацеллбия^® для внутривенного введения. Реакции развивались в пределах 30 мин – 2 ч после начала первой внутривенной инфузии ритуксимаба. Для них были характерны проявления со стороны легких, в некоторых случаях наблюдался быстрый лизис опухоли и проявления синдрома лизиса опухоли, а также понижение артериального давления, лихорадка, озноб, дрожь, крапивница, ангионевротический отек и другие симптомы.

Тяжелая степень выраженности синдрома высвобождения цитокинов характеризуется тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобом, дрожью, крапивницей, ангионевротическим отеком. Этот синдром может сопровождаться некоторыми проявлениями синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), кроме того, его проявления могут приводить к острой дыхательной недостаточности и смерти. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальной инфильтрацией или отеком легких, видимым на рентгенограмме грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с легочной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких находятся в группе риска и должны продолжать лечение с повышенной осторожностью.

При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, инфузия препарата должна быть немедленно прекращена, пациентам должно быть оказано активное симптоматическое лечение. Первоначальное улучшение симптоматики может сменяться резким ухудшением, поэтому пациенты должны находиться под внимательным наблюдением до полного разрешения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации или до снятия этих диагнозов. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов в редких случаях приводило к повторному возникновению тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Больным с высокой опухолевой нагрузкой или с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (≥25 × 10⁹/л) (например, при хроническом лимфолейкозе), у которых риск крайне тяжелого синдрома высвобождения цитокинов может быть особенно высок, препарат Ацеллбия^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждый из последующих циклов, если перед введением препарата Ацеллбия^® число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется на уровне >25 × 10⁹/л.

Побочные инфузионные реакции всех видов наблюдалось у 77% пациентов, получавших ритуксимаб (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов). Эти симптомы, как правило, разрешались при прекращении инфузий ритуксимаба и терапии жаропонижающими и антигистаминными препаратами, а также, в отдельных случаях, кислородом, физиологическим раствором внутривенно, бронходилататорами и глюкокортикоидами.

После внутривенного введения белковых препаратов пациентам регистрировались анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности, как правило, возникают в течение нескольких минут после начала инфузии. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности, при внутривенном введении препарата Ацеллбия^® необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описано выше).

Сообщения о проявлении реакций, связанных с гиперчувствительностью, встречаются реже, чем сообщения о проявлении реакций, связанных с высвобождением цитокинов.

Зафиксированы случаи развития инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.

Из-за возможности развития гипотензии при введении препарата Ацеллбия^®, не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Ацеллбия^® следует избегать приема антигипертензивных лекарственных средств.

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи возникновения стенокардии, аритмии, включая мерцание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у пациентов, получавших ритуксимаб. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе и/или получающие кардиотоксичную химиотерапию, должны находиться под тщательным наблюдением.

Гематологическая токсичность

Хотя монотерапия препаратом Ацеллбия^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитопении менее 75 × 10⁹/л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Ритуксимаб применялся для лечения 21 пациента после аутологичной трансплантации костного мозга и у пациентов других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, без возникновения явлений миелотоксичности. В ходе лечения препаратом Ацеллбия^® необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количеств нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции

Серьезные инфекционные заболевания, в том числе со смертельным исходом, могут развиться у пациентов во время терапии ритуксимабом. Ритуксимаб не следует назначать пациентам с тяжелой активной инфекцией (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции).

Врачи должны проявлять осторожность при использовании препарата Ацеллбия^® для лечения пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями, а также с иными сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию серьезных инфекций.

У пациентов, получавших ритуксимаб, были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, в том числе фульминантный гепатит с летальным исходом. Большинство из этих пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Имеющаяся ограниченная информация, полученная из одного исследования в популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом, позволяет предположить, что лечение ритуксимабом может также ухудшить исход инфекции первичного гепатита B. Перед назначением препарата Ацеллбия^® все пациенты должны пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ацеллбия^® не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с любыми положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом в очень редких случаях наблюдались случаи ПМЛ. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом не изучалась, вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация таких пациентов инактивированными вакцинами, однако поствакцинальный ответ может быть ослаблен. В нерандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (КНL - гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки – более чем 2–кратное повышение титра антител), соответственно). Предполагается, что те же данные могут быть получены для пациентов с хроническим лимфолейкозом, учитывая схожесть заболеваний, но клинических исследований в этом направлении не проводилось.

Средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) по сравнению с уровнем до лечения не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом.

Кожные реакции

При лечении ритуксимабом зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с Ритуксимабом применение препарата следует прекратить и в дальнейшем не возобновлять.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом, микроскопический полиангиит и пузырчатка обыкновенная

Пациенты с ревматоидным артритом, не получавшие терапию метотрексатом

Использование ритуксимаба для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не получавших терапию метотрексатом, не рекомендовано, т.к. нет достоверных данных о благоприятности отношения польза-риск для этой группы больных.

Инфузионные реакции

Развитие инфузионных реакций при введении препарата Ацеллбия^® может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов.

При пострегистрационном наблюдении у больных с ревматоидным артритом были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с летальным исходом. В условиях клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом большинство случаев инфузионных реакций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии; с увеличением числа выполненных курсов частота реакций снижалась. Инфузионные реакции обычно разрешались после замедления или прерывания введения ритуксимаба и назначения медикаментозной терапии (жаропонижающие, антигистаминные средства и, при необходимости, кислород, внутривенное введение солевых растворов, бронходилататоров, глюкокортикостероидов). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также за теми, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Ацеллбия^® следует временно приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности при введении препарата Ацеллбия^>®, необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Отсутствуют данные о безопасности применения ритуксимаба для лечения пациентов с умеренно выраженной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или тяжелыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с исходным наличием ишемии сердца, получавших ритуксимаб, наблюдалось проявление симптомов соответствующих состояний, например, стенокардия, а также трепетание и мерцание предсердий. Пациенты с заболеванием сердца или предшествующими сердечно-легочными побочными реакциями требуют особого внимания в период лечения препаратом Ацеллбия^®, и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у них должен быть учтен при рассмотрении возможности лечения. Во время введения препарата за ними следует внимательно наблюдать.

Из-за возможности развития гипотензии, не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Ацеллбия^® следует отказаться от приема антигипертензивных лекарственных средств.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом, микроскопическим полиангиитом и пузырчаткой обыкновенной были схожи с наблюдавшимися в рамках клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом.

Нарушения со стороны сердца

В связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, на фоне лечения ритуксимабом требуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе.

Инфекции

С учетом механизма действия препарата Ацеллбия^® и важной роли B-лимфоцитов в поддержании нормального иммунного ответа можно предположить, что пациенты имеют повышенный риск инфекций вследствие терапии препаратом Ацеллбия^®.

У пациентов в ходе лечения ритуксимабом могут возникать серьезные инфекционные заболевания, в том числе с летальным исходом. Препарат Ацеллбия^® не следует назначать пациентам с активной тяжелой инфекцией (например, туберкулезом, сепсисом, оппортунистическими инфекциями) или выраженным иммунодефицитом (очень низкий уровень СD4+, CD8+ клеток). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении препарата Ацеллбия^® пациентам с рецидивирующей или хронической инфекцией в анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к развитию серьезных инфекций, например, гипогаммаглобулинемии. Рекомендуется определить уровень иммуноглобулинов перед началом лечения препаратом Ацеллбия^®.

Пациентов с признаками инфекции, возникшими после терапии препаратом Ацеллбия^®, следует своевременно обследовать и лечить соответствующим образом. Перед последующим курсом препарата Ацеллбия^® пациенты должны быть обследованы повторно, должен быть оценен риск возникновения инфекционных заболеваний.

Очень редкие случаи ПМЛ со смертельным исходом были зарегистрированы после использования ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, в том числе системной красной волчанкой и васкулитом.

Гепатит В

При применении ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В (в том числе с летальным исходом). Перед назначением препарата Ацеллбия^® всем пациентам следует пройти скрининг на выявление вируса гепатита B. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBсAb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ацеллбия^® не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Ацеллбия^®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Поздняя нейтропения

Перед каждым курсом препарата Ацеллбия^®, регулярно вплоть до истечения 6 месяцев после прекращения лечения, а также в случае возникновения признаков инфекции, рекомендуется измерять количество нейтрофилов.

Кожные реакции

При лечении ритуксимабом были зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с препаратом Ацеллбия^®, лечение следует прекратить и не возобновлять.

Иммунизация

Перед применением препарата Ацеллбия^® следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Ацеллбия^®.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Ацеллбия^® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения препаратом Ацеллбия^®, или когда пул периферических В-клеток истощен. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа на такие вакцины может снижаться.

Через 6 месяцев терапии ритуксимабом и метотрексатом в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась сходная частота ответа на введение столбнячного анатоксина (39% и 42%, соответственно) по сравнению с терапией метотрексатом, также наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% и 82%, соответственно, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (47% и 93%, соответственно). В случае необходимости вакцинации инактивированными вакцинами во время лечения препаратом Ацеллбия^® она должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом и имеющих положительный титр антител к Streptococcus pneumonia, Influenza, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному анатоксину до и через 1 год после начала терапии ритуксимабом не изменялось.

Сопутствующая и (или) последующая терапия с использованием других противоревматических препаратов при ревматоидном артрите

Совместное использование препарата Ацеллбия^® с противоревматическими препаратами, отличающимися от указанных в разделе показаний и дозировки «Ревматоидный артрит», не рекомендуется.

Объем данных клинических исследований, необходимых для полной оценки безопасности последовательного применения других противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов ФНО и других биопрепаратов) после лечения ритуксимабом, ограничен. Имеющиеся сведения позволяют заключить, что частота развития клинически значимых инфекций у больных, ранее получавших ритуксимаб, а впоследствии получавших терапию, изменяющую течение заболевания, остается неизменной. Однако следует внимательно наблюдать за пациентами для выявления признаков инфекции, если биологические агенты и (или) базисные препараты используются вскоре после терапии препаратом Ацеллбия^®.

Злокачественные новообразования

Применение иммуномодулирующих препаратов может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные не предполагают повышенный риск злокачественных новообразований при применении ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний, являющихся его показаниями к применению, помимо риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием.

Данные о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом совместное применение ритуксимаба с флударабином и циклофосфамидом не влияло на их фармакокинетические показатели. Кроме того, не наблюдалось влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетические показатели ритуксимаба.

Совместное применение с метотрексатом не влияло на фармакокинетические показатели ритуксимаба при применении у пациентов с ревматоидным артритом.

У пациентов с выявленными титрами антител к белкам мыши или антихимерных антител могут наблюдаться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при назначении других препаратов моноклональных антител с диагностическими или лечебными целями.

Среди пациентов с ревматоидным артритом частота клинически значимых инфекций в ходе лечения ритуксимабом составила 6,01 на 100 пациенто-лет, а в ходе последующего лечения – 4,97 на 100 пациенто-лет.