Биденза Астана

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Эндокринная терапия. Гормонов антагонисты и их аналоги. Антиандрогены. Энзалутамид.

Код АТХ L02BB04

- в качестве монотерапии или в сочетании с андрогендепривационной терапией для лечения взрослых мужчин с биохимическим рецидивирующим (БКР) (неметастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы нмГЧРП) высокого риска, которым не подходит восстановительная лучевая терапия;

- при лечении взрослых мужчин с метастатическим гормон чувствительным раком простаты (мГЧРП) в сочетании с андрогендепривационной терапией;

- лечение взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ) с высоким риском прогрессирования;

- лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у пациентов без симптомов или с умеренными симптомами с прогрессированием на фоне андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к химиотерапии;

- лечение у взрослых мужчин метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, прогрессирующего во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел.

- гиперчувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «состав»

- беременные женщины или женщины, планирующие беременность

- детский и подростковый возраст до 18 лет (из-за наличия красителя в составе капсул)

Лечение энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида

Ингибиторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровыми субъектами мужского пола средняя АUС энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как С_max энзалутамида уменьшилась на 18%. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, АUС увеличилась на 77%, в то время как С_max снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день.

Ингибиторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как C_max не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27%, тогда как C_max снова осталась без изменений. При совместном применении Бидензы с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукторы фермента CYP2C8 и CYP3A4

После перорального приема среднего индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4, рифампина (600 мг один раз в день) здоровыми мужчинами, AUC энзалутамида вместе с активным метаболитом снижалась на 37%, в то время как показатель C_max не менялась. При назначении препарата Биденза одновременно с индукторами фермента CYP2C8 и CYP3A4 корректировка дозы не требуется.

Потенциальное влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов

Индукция ферментов

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиками. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGTs - ферменты, конъюгирующие глюкурониды). Также возможна индукция некоторых переносчиков, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).

Исследования in vivo показывают, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов CYP у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. Существуют данные, что у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы энзалутамид (160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м² методом инфузии один раз в 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02], в то время как показатель C_max снизился на 4% [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11].

Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов.

К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь:

- анальгетики (например, фентанил, трамадол)

- антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)

- противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел)

- антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)

- нейролептики (например, галоперидол)

- антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел)

- бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)

- блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

- сердечные гликозиды (например, дигоксин)

- кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)

- антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)

- снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)

- иммунодепрессант (например, такролимус)

- ингибитор протонной помпы (например, омепразол)

- статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)

- тиреоидные средства (например, левотироксин)

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Субстраты CYP1А2 и CYP2C8

Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или С_max кофеина (субстрата CYP1А2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время, как С_max снизилась на 18 %_. AUC или С_max кофеина уменьшились на 11% и 4% соответственно. Если субстрат CYP1А2 или CYP2C8 применяют совместно с Бидензой, корректировка дозы не требуется.

Субстраты P-гликопротеина

Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Умеренное ингибирующее действие энзалутамида в условиях стационара на P-гликопротеин наблюдалось в исследовании у пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу субстрата P-гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение сопровождалось по меньшей мере 55 дней с однократным ежедневным приемом 160 мг энзалутамида). AUC и C_max дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для P-гликопротеина (например колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин) следует применять с осторожностью при одновременном применении с Бидензой и может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), переносчика органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчика органических катионов человека 1 (OCT1)

В стационарных условиях энзалутамид не вызывал клинически значимых изменений воздействия на субстрат белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) розувастатина у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное применение в течение по крайней мере 55 дней с частотой приема один раз в день в дозе 160 мг энзалутамида). AUC розувастатина снизилась на 14%, в то время как C_max увеличилась на 6%. При одновременном применении субстрата BCRP с Бидензой коррекция дозы не требуется.

Основываясь на данных in vitro, нельзя исключать ингибирования MRP2 (в кишечнике), а также переносчика органических анионов 3 (OAT3) и переносчика органических катионов 1 (OCT1) (системно). Теоретически индукция этих переносчиков также возможна и конечный эффект в настоящее время неизвестен.

Лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QT

Ввиду того, что андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует проводить тщательную оценку одновременного приема энзалутамида с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT; или лекарственными средствами, которые могут привести к трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты группы Ia (например, хинидин, дизопирамид) или группы III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.

Влияние пищи на воздействие энзалутамида

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. Бидензу можно применять независимо от приема пищи.