Дексдор: инструкция по применению

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мкг/мл

1 мл препарата содержит

активное вещество - дексмедетомидина гидрохлорид 118 мкг (эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина),

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Прозрачная, бесцветная жидкость.

Психолептики. Снотворные и седативные средства. Снотворные и седативные препараты другие. Дексмедетомидин.

Код АТХ N05C M18

Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (t1/2α) равным 6 мин.

Среднее значение терминального периода полувыведения (t1/2) приблизительно равно 1,9–2,5 ч (min 1,35, max 3,68 ч) и среднее значение равновесного объема распределения (Vss) приблизительно равно 
1,16–2,15 л/кг (90–151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Cl) – 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных Vss и Cl равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексдеметомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: t1/2  приблизительно равен 1,5 ч, Vss – приблизительно 93 л и Cl – приблизительно 43 л/ч. В диапозоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении, длящемся на протяжении до 14 дней. Связь с белками плазмы дексмедетомидина – 94 %. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с a1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое 
N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом P450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром P450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 
3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и H-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов опосредуется рядом изоферментов цитохрома P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введенной дозы, и 
N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его O-глюкуронид составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся t1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний t1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9, 5,4 и 7,4 ч соответственно. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные о применении у детей – от новорожденных (родившихся в сроки от 28 до 44 недель беременности) до 17 лет, ограничены. 
Т1/2 дексмедетомидина у детей (от 2 месяцев до 17 лет), вероятно, сравним со взрослыми, но у новорожденных детей (родившихся в сроки от 28 до 44 недель беременности) он кажется выше. В возрастных группах 
2–20 месяцев и 2–6 лет скорректированный по массе тела плазменный клиренс выше (1,2 и 1 л/ч/кг соответственно), но снижается в более старшем возрасте (0,8 л/ч/кг) и сопоставим со взрослыми (0,5–0,6 л/ч/кг). Вследствие незрелости у новорожденных детей (родившихся на 28 неделе беременности до 1 месяца) плазменный клиренс может быть ниже 
(0,9 л/ч/кг), чем в возрастных группах 2–20 месяцев.

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом, реализующимся за счет снижения высвобождения норадреналина симпатическими нервными окончаниями.

Седативный эффект опосредован снижением возбуждения в голубоватом месте – ядре с преобладанием норадренергических нейронов, расположенном в стволе головного мозга. Благодаря воздействию на этот участок дексмедетомидин обладает седативным эффектом (подобным природному сну без быстрого движения глаз), приобретая способность оказывать седативное действие и одновременно позволяя пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомидин обладает анальгезирующим действием и способен снижать потребность в анестезирующих и анальгезирующих средствах. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральное действие, приводящее к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления; при высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

- седация у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале ажитации-седации Ричмонда)

Только для госпитального применения. Дексдор должен применяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Дозировка. Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на Дексдор с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/час, с последующей постепенной коррекцией дозы в пределах 0,2-1,4 мкг/кг/час с целью достижения необходимой глубины седации (в зависимости от реакции пациента). Для ослабленных пациентов начальная скорость инфузии может быть снижена. Дексмедетомидин является мощным средством, поэтому скорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы в течение одного часа может не достигаться целевая глубина седации.

Не рекомендуется превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациенты, у которых адекватный седативный эффект не достигнут на максимальной дозе препарата, должны быть переведены на альтернативное седативное средство.

Введение насыщающей дозы препарата не рекомендуется, так как при этом повышается частота побочных реакций. До наступления клинического эффекта после введения препарата Дексдор допускается применение пропофола или мидазолама.

Опыт применения препарата Дексдор в течение более 14 дней отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется.

Нарушение функции почек: пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени: Дексдор метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы.

Педиатрическая группа: Безопасноть и эффективность Дексдора при лечении детей от 0 до 18 лет не была установлена.

Препарат следует применять только после разведения в виде внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства. Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения у одного пациента.

Приготовление раствора

С целью достижения рекомендуемой концентрации 4 мкг/мл перед применением Дексдор можно разводить в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида. Ниже представлена таблица объема концентрата и необходимого объема инфузионной среды

Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешения его компонентов.

Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

Дексдор совместим со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактатный раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векуроний бромид, панкуроний бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и плазмозаменяющие средства.

Резюме по профилю безопасности

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении Дексдора, является артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, возникающие приблизительно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными побочными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны метаболизма и питания. Часто: гипергликемия, гипогликемия. Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства. Часто: ажитация. Нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: брадикардия*, артериальная гипотензия*, артериальная гипертензия. Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия. Нечасто: атриовентрикулярная блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительной системы. Часто: тошнота, рвота, сухость во рту. Нечасто: вздутие живота.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: синдром отмены, гипертермия. Нечасто: неэффективность препарата, жажда.

* Описание отдельных побочных реакций.

Клинически значимые артериальная гипотензия и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе «Особые указания».

У относительно здоровых добровольцев, которые не находились в отделении интенсивной терапии, при применении Дексдора брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или к синусовой паузе. Симптомы купировались при подъеме ног (выше уровня головы) и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопиролат. В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии.

Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Педиатрическая группа: Опыт применения у детей ограничен, большинство данных было получено из кратких курсов приёма. В литературе описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.