Дифлазон (раствор): инструкция по применению

Раствор для инфузий  2мг/мл

100 мл раствора содержат

активное вещество -  флуконазол 200 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид 900 мг, вода для инъекций  до 100 мл

Прозрачный, бесцветный раствор, практически свободный от механических включений.

Противогрибковые препараты для системного применения.

Производные триазола. Флуконазол

Код АТХ  J02AC01

Фармакокинетика

После внутривенного введения Дифлазон®  хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном (в/в)  введении и при приеме внутрь.

Уровень равновесной концентрации 90% достигается к 4-5 дню после нескольких введений препарата один раз  в сутки.

Введение ударной дозы в 1-й день, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь концентрации  (Css) 90%  ко 2-му дню. Кажущийся объем распределения (Vd) приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе  и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут  концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол, по-прежнему, определялся в ногтях.

Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс Дифлазона® пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Период полувыведения - длительный (30 часов).

Длительный T1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут.  или 1 раз/нед. при других показаниях.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей были выявлены следующие фармакокинетические параметры:

 Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Средний T1/2 составил 74 ч в 1-й день, с уменьшением на 7-й день, в среднем, до 53 ч  и на 13-й день, в среднем, до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значения AUC составляли 271 мкг×ч/мл  в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг×ч/мл  на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг×ч/мл к 13-му дню.

Vd составил 1183 мл/кг  в 1-й день, затем увеличился, в среднем, до  1184 мл/кг  на 7-й день и до 1328 мл/кг  - на 13-й день.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) 

Значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов выше, чем у молодых пациентов. Совместный прием с диуретиками незначительно изменил AUC или Cmax. Кроме того значения клиренса креатинина  (74 мл/мин), процента лекарства восстановленного в неизменном виде в моче (0-24 часа, 22%) и почечного клиренса флуконазола (0.124 мл/мин/кг) для пожилых больных были обычно ниже чем, те же значения у молодых. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Фармакодинамика

Дифлазон®, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

При в/в введении флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций. Дифлазон® проявляет активность при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола при эндемических микозах, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum.

Дифлазон® обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450.

Терапия Дифлазоном® по 50 мг/сут. в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

- криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом

- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксическую или иммуносупрессивную терапию, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза

- кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов)  у больных с  нормальной и подавленной иммунной функцией, профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных с СПИД

- генитальный кандидоз, острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год), кандидозный баланит

- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии

- дерматомикоз, включая микозы стоп, гладкой кожи туловища, конечностей, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции

- глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Раствор для внутривенного введения - внутривенные инфузии.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо изменить соответствующим образом, как только  результаты этих исследований станут известными.

Терапия для тех видов инфекций, требующих лечение многоразовыми дозами, должна продолжаться пока клинические показатели лабораторных тестов не покажут, что активная грибковая инфекция прошла. Неадекватный период лечения может привести к повтору активной инфекции. Больные с СПИД и криптококковым менингитом или повторяющимся орофарингеальным кандидозом обычно нуждаются в поддерживающей терапии чтобы предотвратить рецидив болезни.

Дифлазон® можно вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин. Ежедневная доза флуконазола должна основываться на характере и степени тяжести грибковой инфекции. Выбор способа введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза Дифлазона® зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.

Дифлазон содержит 0.9 % раствор хлорида натрия, каждые 200 мг  (флакон 100 мл) содержат  по 15 ммоль Na+  и  CL-. У больных, которым требуется натрий или ограничение приема жидкости, нужно учитывать скорость приема жидкости.

Применение у взрослых

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите продолжительность лечения,  как правило,  6-8 недель.

Рекомендуемая дозировка Дифлазона® для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом 200 мг/сут.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта.

При орофарингеальном кандидозе обычная доза – 50-100 мг один раз в день в течение 7 – 14 дней  чтобы снизить вероятность рецидива. При необходимости лечение должно быть продолжено на более долгий период у больных с выраженным иммунодефицитом.

При атрофическом оральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно назначают в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими мерами к протезу.

При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, см. ниже), например, эзофагите, неинвазивных бронхо-легочных инфекциях, кандидурии, дерматомикозе и т. д. эффективная доза обычно составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных с  СПИД после завершения полного курса первичной терапии Дифлазон® может быть назначен по 150 мг один раз в неделю.

При вагинальном кандидозе Дифлазон® назначают однократно в дозе  150 мг. Для профилактики вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг один раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторые больным может потребоваться более частая дозировка.

Большинство случаев вагинального кандидоза реагируют на терапию с одноразовой дозой.

Для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями  рекомендуемая доза Дифлазона® составляет 50-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, больные у которых прогнозируется выраженная и длительно сохраняющаяся нейтропения, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Прием Дифлазона® должен начаться за несколько дней перед предполагаемым приступом нейтропении и продолжаться в течение 7 дней после того как число нейтрофильных лейкоцитов увеличиться больше 1000 клеток на мм3.

При дерматомикозах, включая микозы стоп, гладкой кожи туловища, конечностей, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как для некоторых больных оказывается достаточно однократной дозы 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в сутки в течение 2-4 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до полного появления здоровой ногтевой пластинки. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес. и 6-12 мес. соответственно. Однако, скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут.  в течение 2 лет. Длительность терапии должна быть подобрана индивидуально для каждого, но в пределах 11-24 месяца для кокцидиоидомикоза, 2-17 месяцев для паракокцидиоидомикоза, 1-16 месяцев для споротрихоза и 3-17 месяцев для гистаплазмоза.

Длительность терапии определяют индивидуально.

Применение у детей

Как и у взрослых, при сходных инфекциях, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

Максимальная ежедневная для взрослых не должна быть превышена у детей. Флуконазол принимается каждый день в одноразовой дозе.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза Дифлазона® составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций может быть назначена ударная доза 6 мг/кг.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у больных с иммунодефицитом, считающихся в группе риска вследствие нейтропении, получающих цитотоксичную химиотерапию или лучевую терапию, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

Применение у детей в возрасте 4 недель и младше

У новорожденных Дифлазон® выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе, что и старшим детям, но с интервалом  72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных, включая детей,  с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Больные на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни, когда нет диализа, больные должны получать сокращенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Флюконазол обычно хорошо переносится

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

- головная боль

- тошнота, рвота,  боль в животе, диарея

- повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня

 аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)

- сыпь

Нечасто (от ≥1/1,000 до ≤1/100)

- бессонница, сонливость

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

- зуд, крапивница, повышенное потоотделение,

- миалгия

- усталость, недомогание, слабость, лихорадка

Редко (от ≥1/10,000 до ≤1/1,000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевротический отек

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция

У больных СПИДом или раком, при лечении Дифлазоном* и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.