Джакави Шымкент

Таблетки  5 мг, 15 мг и 20 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - руксолитиниба фосфат 6,60 мг, 19,80 мг или 26,40 мг (эквивалентно руксолитиниба 5 мг, 15 мг или 20 мг)

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки круглой формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L5» на другой стороне, диаметром около 7.5 мм (для дозировки 5 мг).

Таблетки овальной формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L15» на другой стороне, длиной около 15.0 мм и шириной около 7.0 мм (для дозировки 15 мг).

Таблетки продолговатой формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L20» на другой стороне, длиной около 16.5 мм и шириной около 7.4 мм (для дозировки 20 мг).

Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы. Руксолитиниб.

Код АТХ L01XE18

Фармакокинетика

Абсорбция

Руксолитиниб относится к I классу молекул согласно биофармацевтической классификационной системе и характеризуется высокой проницаемостью, высокой способностью к растворению и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб показал быстрое всасывание после перорального применения, достигнув максимальную плазменную концентрацию (Cmax) примерно через 1 час после принятия дозы. По результатам исследования баланса масс у человека пероральная абсорбция руксолитиниба составила 95% и более. Среднее значение Cmax и общей экспозиции (AUC) руксолитиниба имело пропорциональное повышение в диапазоне однократных доз от 5 до 200 мг. Клинически релевантных изменений фармакокинетики руксолитиниба при приеме одновременно с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось. Среднее значение Cmax имело умеренное снижение (24%), тогда как среднее значение AUC практически не имело изменений (4% повышение) при приеме одновременно с пищей с высоким содержанием жиров.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 75 л у пациентов с миелофиброзом (МФ) и истинной полицитемией (ИП). При клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с плазменными белками in vitro составила примерно 97%, при этом в основном с альбумином. Исследование общей ауторадиографии у крыс показало отсутствие проникновения руксолитиниба через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм

In vitro исследования указывают на то, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм руксолитиниба. Исходное вещество является преобладающей составляющей у человека, представляя примерно 60% связанного с препаратом материала в кровотоке. Два основных и активных метаболита были определены в плазме здоровых добровольцев, представляя 25% и 11% значений AUC исходного вещества. Данные метаболиты обладают 1/2 – 1/5 JAK-связанной фармакологической активностью исходного вещества. Совокупность всех активных метаболитов способствует 18% общей фармакодинамики руксолитиниба. При клинически релевантных концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 по результатам исследований in vitro.

Выведение

После перорального приема однократной дозы [14C]-меченного руксолитиниба здоровыми взрослыми добровольцами выведение преимущественно происходило посредством метаболизма с выведением 74% радиоактивности с мочой и 22% с калом. Неизмененное вещество составило менее 1% общей выведенной радиоактивности. Средний период полувыведения руксолитиниба составил примерно 3 часа.

Линейность/нелинейность

Пропорциональность дозам продемонстрирована в исследованиях по изучению однократной дозы и многократных доз.

Особые популяции

Влияние возраста, пола или расы

У здоровых людей разного пола и расы никаких релевантных различий в фармакокинетике руксолитиниба не наблюдалось. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с миелофиброзом никакой очевидной закономерности между пероральным клиренсом и возрастом и расой пациентов не выявлено.  Прогнозируемый пероральный клиренс составлял 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч — у мужчин с вариабельностью между пациентами с миелофиброзом 39%.

Нарушение функции почек

После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг экспозиция руксолитиниба у пациентов с разной степенью нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей. Однако значение AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, повышалось с увеличением тяжести нарушения функции почек, и было наиболее заметно увеличенным у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.  Проведение диализа не приводит к ускоренному выведению руксолитиниба из организма. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатина – менее, чем 30 мл/мин). Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87; 28 и 65%, соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по классификации Чайлд-Пью не выявлено. Терминальный Т½ был удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых участников исследования (4,1–5 ч против 2,8 ч). Для пациентов с нарушением функции печени  рекомендуется снижение дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (значение IC50 для ферментов JAK1 и JAK2 составляет 3,3 и 2,8 нмоль соответственно). Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.

Миелофиброз и истинная полицитемия — миелопролиферативные новообразования, которые, как известно, сопровождаются нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, активирующих путь JAK-STAT-мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов при участии JAK независимо от статуса относительно мутации JAK2V617F. Активация мутации в JAK2 (V617F или экзон 12) обнаруживается у >95% пациентов с истинной полицитемией. Руксолитиниб ингибирует передачу сигналов по JAK-STAT-пути и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клетках Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F с IC50, что находится в диапазоне 80–320 нмоль.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови у здоровых людей и пациентов с миелофиброзом. Применение руксолитиниба приводит к максимальному угнетению фосфорилирования STAT3 через 2 ч после приема дозы препарата с возвратом значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, через 8 ч как у здоровых людей, так и пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанные с появлением системных симптомов, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6 и С-реактивный белок (СРБ) у пациентов с миелофиброзом, снижались после лечения руксолитинибом. С течением времени у пациентов с миелофиброзом признаки резистентности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. Аналогично, у пациентов с истинной полицитемией также отмечались базовые повышения уровня воспалительных маркеров, которые снизились после лечения руксолитинибом.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба в однократных дозах или в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.