Экорал Астана

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Кальциневрина ингибиторы. Циклоспорин.

Код АТХ L04AD01

- Трансплантация

Трансплантация солидных органов

- предупреждение отторжения трансплантата после пересадки солидных органов

- лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммуносупрессивные препараты

Трансплантация костного мозга

- предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга и стволовых клеток

- предупреждение и лечение болезни “трансплантат против хозяина”

- Нетрансплантационные показания

Эндогенный увеит

- активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов

- увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки

Нефротический синдром

- стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит

- для индукции и поддержания ремиссии при нефротическом синдроме

- для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, для последующей их отмены

Ревматоидный артрит

- тяжелые формы активного ревматоидного артрита

Псориаз

- тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна

Атопический дерматит

- тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия

Все показания:

- гиперчувствительность к циклоспорину или к любому из вспомогательных веществ.

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Нетрансплантационные показания:

- почечная недостаточность, за исключением пациентов с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными значениями креатинина сыворотки макс. 200 мкмоль/л. При нефротическом синдроме разрешается назначение с осторожностью (не более 2,5 мг/кг/сут) при условии, что на фоне лечения циклоспорином улучшаются связанные с заболеванием повышенные значения креатинина.

- при неадекватном контроле артериальной гипертензии.

- неадекватно контролируемая инфекция.

- наличие в анамнезе известных или диагностированных любых злокачественных новообразований, за исключением предраковых или злокачественных поражений кожи после радикального лечения.

Общие

Препарат Экорал должен назначаться только врачами, имеющими опыт применения иммуносупрессивной терапии, которые могут проводить необходимые последующие обследования (регулярные тщательные физикальные обследования, проверку АД, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию, получающие Экорал, должны проходить лечение в центрах, оснащенных необходимым медицинским оборудованием, где могут проводиться соответствующие лабораторные исследования. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию, касающуюся ведения пациента.

Абсорбция ингибиторов кальциневрина может быть нарушена у пациентов с муковисцидозом.

В связи с потенциальным риском злокачественных изменений кожи пациентов, получающих Экорал, следует предостеречь от чрезмерного пребывания на солнце без соответствующей защиты.

Переход с препарата Экорал на другие препараты циклоспорина

После начала применения препарата Экорал следует провести соответствующий мониторинг уровней циклоспорина в крови, уровня креатинина в сыворотке крови и артериального давления, прежде чем переходить на другой препарат циклоспорина (с учетом возможных различий в биодоступности).

Применение в комбинации с другими иммунодепрессантами

Как и другие иммуносупрессанты, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно кожи.

Такой повышенный риск, очевидно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием конкретных лекарственных препаратов.

Кроме того, схемы лечения, содержащие несколько иммунодепрессантов (включая циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний и солидных опухолей других органов, которые могут привести к летальному исходу.

Как и в случае с другими иммунодепрессантами, применение циклоспорина может привести к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто вызванных условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, получающих циклоспорин, отмечалась активация латентной полиомавирусной инфекции, которая может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности к вирусной нефропатии (BKVN) с БК (бациллой Коха) или к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти состояния часто являются вторичными по отношению к выраженной иммуносупрессии и должны учитываться при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией, у которых наблюдается ухудшение функции почек или развиваются неврологические симптомы. Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях. BKVN может вызвать отторжение трансплантата. Необходимо вводить эффективные профилактические и терапевтические мероприятия, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии. У пациентов с PVAN или PML следует рассмотреть возможность снижения общей иммуносупрессии, но уменьшение интенсивности иммуносупрессии также может поставить под угрозу приживление трансплантата.

Нарушение функции почек и печени

Частым и потенциально серьезным осложнением, которое отмечается в течение первых нескольких недель применения препарата Экорал, является повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Эти функциональные изменения являются дозозависимыми и обратимыми и обычно возвращаются к норме при снижении дозы. У некоторых пациентов длительное применение может привести к структурным изменениям в почках (например, интерстициальный фиброз), которые необходимо дифференцировать с признаками хронического отторжения у пациентов с трансплантацией почки.

Препарат Экорал также может вызывать дозозависимое и обратимое повышение уровня билирубина и уровня печеночных ферментов в сыворотке крови (см. разделы «Рекомендации по применению» и «Описание нежелательных реакций»).

Требуется проведение регулярного мониторинга соответствующих показателей функции печени и почек. В случае выявления изменений может потребоваться снижение дозы.

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Определение уровня циклоспорина в крови

Концентрацию циклоспорина в крови следует контролировать, по возможности, путем измерения доли исходного препарата с использованием специфического моноклонального антитела или ВЭЖХ. При количественном определении в плазме или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения с определенными значениями времени и температуры.

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить с помощью только специфических моноклональных антител или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому данные результаты следует рассматривать только как рекомендацию с учетом целого ряда других клинических и биохимических показателей (см. подраздел «Трансплантация органов» в разделе «Рекомендации по применению»).

Контроль артериального давления

При применении препарата Экорал следует регулярно проверять артериальное давление (АД). В случае повышенного АД следует назначить соответствующее лечение для снижения АД. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Биохимические изменения

Были зарегистрированы случаи незначительного обратимого повышения уровня липидов в крови на фоне применения препарат Экорал, поэтому уровни липидов в крови следует измерять до и через месяц после начала лечения. При обнаружении повышенного уровня липидов следует рассмотреть вопрос о снижении потребления жиров с пищей и, возможно, снижении дозы.

При приеме циклоспорина увеличивается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими средствами (например, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или лекарственными средствами, содержащими калий, или у пациентов, получающих питание, богатое калием (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня калия.

Прием циклоспорина повышает клиренс магния. Это может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, особенно при наличии неврологических симптомов. Если необходимо, дополнительно следует назначить препараты магния.

При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность.

Сопутствующие лекарственные препараты (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать использования живых вакцин.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с лерканидипином (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Циклоспорин может повышать концентрацию в плазме и, следовательно, дозозависимый риск развития побочных эффектов других одновременно применяемых лекарственных средств, которые являются субстратами переносчика множественного лекарственного оттока, Р-гликопротеина или белков-переносчиков органических анионов (OAPTS), таких как алискирен, дабигатран или бозентан. Следует избегать одновременного применения циклоспорина с алискиреном, дабигатраном или бозентаном (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Пациенты с псориазом не должны получать сопутствующую терапию бета-блокаторами или диуретиками.

Мониторинг для раннего выявления лимфопролиферативных заболеваний и солидных злокачественных новообразований

Как и при применении других иммунодепрессантов (включая циклоспорин), необходимо помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний и солидных опухолей (особенно кожи). При длительном применении препарата Экорал пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для раннего выявления данных заболеваний. В случае обнаружения злокачественного заболевания или предракового состояния терапию необходимо отменить.

Воздействие УФ-света

В связи с потенциальным риском злокачественных изменений кожи пациентов, получающих Экорал, их следует предостеречь от чрезмерного пребывания на солнце без соответствующей защиты и от воздействия соответствующего ультрафиолетового излучения или применения ПУВА-терапии.

Эндогенный увеит

Сообщалось о возможной связи между циклоспорином и неврологическими проявлениями синдрома Бехчета. Следовательно, пациентам с неврологическим синдромом следует назначать Экорал с осторожностью.

Взаимодействие с пищей

При одновременном применении препарата с грейпфрутовым соком повышается биодоступность циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия

Сообщалось о взаимодействии циклоспорина со многими различными лекарственными средствами. Ниже перечислены те из них, которые были хорошо документированы и считаются клинически значимыми.

Лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют печеночные ферменты, участвующие в метаболизме и выведении циклоспорина, особенно CYP3A4, соответствующим образом влияют на уровни циклоспорина в плазме или цельной крови. Циклоспорин является субстратом мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина (P gp), поэтому ингибиторы и индукторы P gp могут влиять на концентрацию циклоспорина. Циклоспорин является ингибитором CYP3A4 и высокомощным ингибитором Р-гликопротеина (P gp). Применение лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 или P-gp совместно с циклоспорином, может приводить к повышению концентрации сопутствующих препаратов в плазме крови.

Лекарства, снижающие концентрацию циклоспорина

Барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин для внутривенного введения, рифампицин, октреотид, пробукол, орлистат, триметоприм внутривенно, препараты зверобоя, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Лекарства, повышающие концентрацию циклоспорина

Хлорохин, антибиотики группы макролидов (например, эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол и, с противоречивым и менее выраженным эффектом, флуконазол и итраконазол, вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, оральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, амиодарон, холевая кислота и производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон, каннабидиол.

Другие значимые лекарственные взаимодействия

Следует с осторожностью назначать циклоспорин совместно с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическими свойствами: аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол), НПВС (включая диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексат.

Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению частоты гиперплазии десен по сравнению с монотерапией циклоспорином.

После совместного приема циклоспорина и лерканидипина площадь под кривой (AUC) лерканидипина увеличивалась в три раза, а AUC циклоспорина – на 21%. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина.

Одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Увеличение биодоступности диклофенака предположительно вызвано снижением его метаболизма при «первом прохождении». Совместное применение циклоспорина с НПВC, обладающими низким эффектом первого прохождения (например, ацетилсалициловой кислотой), обычно не связано с увеличением их биодоступности.

Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов), этопозида, алискирена, бозентана или дабигатрана.

Тяжелая дигиталисная интоксикация наблюдалась в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином у ряда пациентов, получавших дигоксин. Также поступали сообщения о способности циклоспорина усиливать токсические эффекты колхицина, такие как миопатия и невропатия, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если какие-либо из данных препаратов применяются совместно с циклоспорином, необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение для своевременного определения признаков токсического воздействия дигоксина или колхицина и при необходимости уменьшить дозу или отменить препарат.

Значительное увеличение поглощения антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.

При применении циклоспорина у пациентов, одновременно принимавших ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, розувастатин, питавастатин и, редко, флувастатин, наблюдались случаи развития миотоксичности, включая боли в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином дозу указанных статинов следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, приведенными в соответствующей инструкции по медицинскому применению. Терапия статинами должна быть временно отменена или прекращена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска, предрасполагающими к тяжелой почечной недостаточности, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу.

При одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и циклоспорина отмечается повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Этот эффект часто обратим при уменьшении дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывали лишь незначительное влияние на фармакокинетику циклоспорина. Напротив, отмечалось значительное повышение уровней эверолимуса и сиролимуса в крови.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими средствами (например, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или лекарственными средствами, содержащими калий, или у пациентов, получающих питание, богатое калием.

Циклоспорин также может увеличивать уровни репаглинида в плазме, усиливая риск возникновения гипогликемии.

Исследования фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев показали, что бозентан может снижать уровень циклоспорина примерно на 35%, в то время как экпозиция бозентана увеличивается примерно в 2 раза.

После одновременного применения циклоспорина и алискирена, C_max алискирена увеличивалась примерно в 2,5 раза, а AUC – примерно в 5 раз. Тем не менее фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменялся.

Одновременное применение циклоспорина и дабигатрана этексилата приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови вследствие ингибирующего действия циклоспорина на P-gp (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, и увеличение уровня в плазме крови может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения.

Одновременное применение амбрисентана и циклоспорина приводило примерно к 2-кратному увеличению экспозиции амбрисентана, а экспозиция циклоспорина была увеличена примерно на 10%.

Одновременное применение циклоспорина и микофенолата натрия или микофенолата мофетила у пациентов, перенесших трансплантацию, может снизить среднюю экспозицию микофеноловой кислоты на 20–50% по сравнению с другими иммунодепрессантами. Особенно это следует иметь в виду при отмене или временном прекращении терапии циклоспорином.

Одновременное применение однократной дозы циклоспорина (200 или 600 мг) с однократной дозой элтромбопага (50 мг) снижало AUCinf элтромбопага в плазме на 18–24 %, а Cmax – на 25–39 %. Такое снижение экспозиции не считается клинически значимым.

Имеются случаи повышении уровня в крови другого ингибитора кальциневрина при совместном приеме с каннабидиолом (ингибитор P gp). Это взаимодействие может происходить из-за ингибирования кишечного P-гликопротеин-опосредованного эффлюкса, что приводит к увеличению биодоступности ингибитора кальциневрина. Поэтому при совместном назначении циклоспорина и каннабидиола необходимо соблюдать осторожность, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нежелательных явлений. У пациентов, перенесших трансплантацию, необходимо контролировать уровень циклоспорина в цельной крови и при необходимости корректировать дозу циклоспорина. У пациентов, не перенесших трансплантацию, следует рассмотреть возможность мониторинга уровня циклоспорина в крови с корректировкой дозы при необходимости.

Рекомендации

Если есть необходимость одновременного применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют с препаратом Экорал, необходимо, рекомендуется следовать последующим основным рекомендациям.

Необходимо тщательно контролировать функцию почек (в частности, уровень креатинина в сыворотке крови) у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, повышающие уровень циклоспорина или усиливающие нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозу другого препарата или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Следует внимательно наблюдать за клиническим состоянием пациента. Может потребоваться мониторинг уровня циклоспорина в крови и корректировка дозы циклоспорина.

У пациентов, перенесших трансплантацию, были зарегистрированы единичные случаи значительного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением уровня креатинина в сыворотке крови) после одновременного приема фибратов (например, безафибрата, фенофибрата). Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов. В случае значительного нарушения функции почек сопутствующий препарат рекомендуется отменить.

Лекарственные препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина

У пациентов, перенесших трансплантацию, следует проводить частое определение уровня циклоспорина в крови, особенно в начале и в конце периода лечения другими лекарственными препаратами, и при необходимости корректировать дозу препарата Экорал.

При применении циклоспорина по показаниям, не связанным с трансплантацией, значимость определения циклоспорина в крови остается неясной, поскольку взаимосвязь между уровнями циклоспорина в крови и клиническими эффектами установлена менее четко. В случае одновременного применения лекарственных препаратов, которые, как известно, повышают уровень циклоспорина в крови, частый мониторинг функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов препарата Экорал могут быть более оправданными, чем определение их уровня в крови.

Нифедипин

Следует избегать одновременного применения нифедипина у пациентов, у которых на фоне терапии препаратом Экорал отмечалось развитие гиперплазии десен.

НПВС

НПВС с высоким эффектом «первого прохождения» (например, диклофенак) при одновременном назначении с препаратом Экорал следует назначать в более низких дозах.

Дигоксин, колхицин, ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА. Если какое-либо из этих лекарств назначается одновременно с препаратом Экорал, необходим тщательный клинический мониторинг, позволяющий на ранней стадии выявить токсические эффекты и далее снизить дозу или отменить препарат.

Лекарственные взаимодействия чаще возникают у пожилых пациентов.