Эксиджад Алматы

Прочие препараты. Другие терапевтические препараты все. Железосвязывающие препараты. Деферазирокс.

Код АТХ V03AС03

Показания к применению

- лечение хронической перегрузки железом в результате гемотрансфузий (> 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с выраженной бета-талассемией в возрасте 6 лет и старше.

- лечение хронической перегрузки железом в результате гемотрансфузий, если терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна, в следующих группах пациентов:

• у детей с выраженной бета-талассемией с перегрузкой железом по причине частых гемотрансфузий (> 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) в возрасте от 2 до 5 лет;

• у взрослых и детей с выраженной бета-талассемией с перегрузкой железом по причине нечастых гемотрансфузий (<7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) в возрасте 2 лет и старше;

• у взрослых и детей с прочими анемиями в возрасте 2 лет и старше.

- лечение хронической перегрузки железом, требующей хелатной терапии, если терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у пациентов с синдромами талассемии, не зависимыми от трансфузий, в возрасте 10 лет и старше.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата

- пациенты с установленным клиренсом креатинина <60 мл/мин

- лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

- пациенты с миелодиспластическим синдромом высокого риска (МДС) и пациенты с другими гематологическими и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых не ожидается пользы от хелатотерапии из-за быстрого прогрессирования заболевания

При принятии решения о назначении железохелаторной терапии следует принимать во внимание соотношение пользы и риска для каждого отдельного пациента.

Такие явления, как почечная недостаточность, потенциально фатальные желудочно-кишечные кровотечения и летальные исходы, чаще встречались у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и у пожилых пациентов, чем у более молодых пациентов, принимавших препарат Эксиджад^®. Поскольку эти явления чаще встречаются в указанных группах пациентов, чем у пациентов более молодого возраста, установить причинно-следственную связь с препаратом Эксиджад^® сложно. Соотношение риск-польза для этих пациентов должно быть тщательно рассмотрено до начала хелатотерапии. В соответствии с рекомендациями МДС терапия хелаторами железа рекомендуется только пациентам, которым требуются регулярные переливания крови, которые имеют относительно низкий риск МДС и ожидаемую продолжительность жизни более 1 года.

Препарат Эксиджад^® следует применять с осторожностью у пациентов с врожденными нарушениями глюкуронизации.

Функция почек

Деферазирокс изучался только у пациентов с исходным уровнем креатинина сыворотки в нормальном соответствующем возрасту диапазоне.

Причины повышения креатинина сыворотки установлены не были. Cледует обращать особое внимание на мониторинг креатинина сыворотки у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными препаратами, снижающими функцию почек, и у пациентов, которые получают высокие дозы препарата деферазирокс и/или низкие уровни трансфузий (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц в месяц для взрослого пациента). Хотя увеличения числа нежелательных явлений со стороны почек не отмечалось после повышения дозы диспергируемых таблеток Эксиджад^® до доз выше 30 мг/кг, повышенный риск нежелательных явлений со стороны почек при приеме доз диспергируемых таблеток Эксиджад^® выше 30 мг/кг нельзя исключать.

Рекомендуется дважды оценивать уровень креатинина сыворотки перед началом терапии. Сывороточный креатинин, клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Cockcroft-Gault или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или плазменные уровни цистатина C следует контролировать до начала лечения, еженедельно в течение первого месяца после начала лечения или изменения дозы препарата Эксиджад^® (включая изменение лекарственной формы) и ежемесячно в последующем. У пациентов с имеющимися состояниями со стороны почек и у пациентов, получающих препараты, снижающие функцию почек, может быть повышен риск осложнений. Следует соблюдать осторожность и поддерживать адекватный жидкостный режим у пациентов при развитии диареи или рвоты.

После выхода на рынок были получены сообщения о развитии метаболического ацидоза при терапии препаратом деферазирокс. У основного количества данных пациентов наблюдались нарушения со стороны почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони) или диарея или состояния, при которых нарушения кислотно-щелочного баланса являются известным осложнением. В данной популяции следует осуществлять контроль кислотно-щелочного баланса по клиническим показаниям. Следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии препаратом Эксиджад^® у пациентов при развитии метаболического ацидоза.

У пациентов, принимающих препарат Эксиджад^®, в особенности у детей отмечались постмаркетинговые случаи тяжелых форм почечной тубулопатии (такие как синдром Фанкони) и почечная недостаточность, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии. Рекомендуется учитывать гипераммонемическую энцефалопатию и уровни аммиака, измеряемые у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического статуса, при лечении препаратом Эксиджад^®.

Таблица 3. Коррекция дозы и прерывание терапии при мониторинге функции почек

Лечение может быть возобновлено в зависимости от конкретных клинических обстоятельств.

Вопрос о снижении или прерывании дозы также может быть рассмотрен при развитии отклонений на уровне маркеров функции почечных канальцев и/или по клиническим показаниям:

• Протеинурия (анализ должен быть выполнен до начала лечения и ежемесячно в последующем)

• Глюкозурия у пациентов без диабета и низкие уровни калия, фосфата, магния или урата сыворотки, фосфатурия, аминоацидурия (мониторинг при необходимости).

Почечная тубулопатия отмечалась преимущественно у детей и подростков с бета-талассемией, получавших препарат Эксиджад^®

Пациенты должны быть направлены к нефрологу, и следует рассмотреть вопрос о дальнейшем специализированном обследовании (например, биопсии почек) при развитии следующих состояний, несмотря на снижение дозы и прерывание терапии.

• Сохранение значительного повышения креатинина сыворотки

Сохраняющиеся отклонения других показателей функции почек (например, протеинурия, синдром Фанкони)

Функция печени

Повышения функциональных печеночных проб наблюдались у пациентов, получавших препарат деферазирокс. После выхода на рынок отмечались случаи печеночной недостаточности, некоторые из них были с летальным исходом. У пациентов, получавших препарат Эксиджад^®, в особенности у детей могут возникать тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии. Рекомендуется учитывать гипераммонемическую энцефалопатию и уровни аммиака, измеряемые у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического статуса, при лечении препаратом Эксиджад^®. Следует проявлять осторожность, чтобы поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, которые испытывают проблемы с обезвоживанием (такие как диарея или рвота), особенно у детей в острой фазе болезни. Большинство сообщений о нарушении функции печени относилось к пациентам с существенными заболеваниями, включая хронические заболевания печени (включая цирроз и гепатит С) и полиорганную недостаточность. Тем не менее роль препарата деферазирокс как способствующего или провоцирующего фактора не может быть исключена.

Рекомендуется оценивать уровни сывороточных трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала терапии, каждые 2 недели в течение первого месяца и ежемесячно в последующем. Если наблюдается устойчивое и прогрессирующее повышение уровней трансаминаз, которое не может быть связано с другими причинами, терапия препаратом Эксиджад^® должна быть прервана. После выяснения причины отклонения функциональных печеночных проб или после нормализации уровней может быть рассмотрено осторожное возобновление терапии в более низкой дозе с последующим постепенным повышением дозы.

Применение препарата Эксиджад^® не рекомендуется у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Таблица 4. Заключение по рекомендациям мониторинга безопасности

У пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни (например, с миелодиспластическими синдромами высокого риска), особенно при сопутствующих заболеваниях, которые могут повышать риск нежелательных явлений, преимущества терапии препаратом Эксиджад^® могут быть ограничены и могут быть ниже возможных рисков. Лечение препаратом Эксиджад^® у подобных пациентов не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов по причине более высокой частоты нежелательных реакций (в частности, диареи).

Данные у детей с талассемией без зависимости от трансфузий весьма ограничены. При терапии препаратом Эксиджад^® требуется тщательное наблюдение для выявления нежелательных реакций и мониторинга нагрузки железом у детей. Кроме того, перед лечением препаратом Эксиджад^® у детей с тяжелой перегрузкой железом при талассемии без зависимости от трансфузий врач должен учитывать, что последствия длительного применения препарата у подобных пациентов в настоящее время неизвестны.

Желудочно-кишечный тракт

Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, получавших препарат Эксиджад^®. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования на поздней стадии и/или низкое количество тромбоцитов. Врачам и пациентам следует быть бдительными в отношении проявлений и симптомов желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии препаратом Эксиджад^®. В случае язвы желудочно-кишечного тракта или кровотечения прием Эксиджад^® следует прекратить и незамедлительно начать дополнительное обследование и лечение. Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим препарат Эксиджад^® одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такие, как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50000/мм³ (50х10⁹/л).

Нарушения со стороны кожи

При терапии препаратом Эксиджад^® возможно появление кожной сыпи. Сыпь в большинстве случаев разрешалась спонтанно. Если может потребоваться прерывание терапии, возобновление терапии возможно после разрешения сыпи с применением более низкой дозы препарата и постепенным повышением дозы. В тяжелых случаях возможно возобновление терапии в комбинации с применением оральных стероидов в течение короткого периода времени.

Сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут носить угрожающий жизни характер или даже привести к смерти. При подозрении на наличие тяжелых кожных реакций препарат Эксиджад^® следует немедленно отменить без возобновления терапии. В момент назначения лечения необходимо сообщить пациенту о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно контролировать ответ.

Реакции повышенной чувствительности

Случаи серьезных реакций гиперчувствительности (например, анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Эксиджад^®, реакции возникали в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций препарат Эксиджад^® следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Не следует возобновлять терапию препаратом Эксиджад^® у пациентов, у которых была отмечена реакция гиперчувствительности, так как существует риск развития анафилактического шока

Органы зрения и слуха

Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.

Нарушения со стороны крови

Отмечались постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или об ухудшении данных цитопений) и об ухудшении анемии у пациентов, получавших препарат деферазирокс. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягчающая роль данного препарата. Временное прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии.

Другие факторы

Рекомендуется ежемесячный мониторинг ферритина сыворотки для оценки ответа пациента на лечение и предотвращения избыточного хелатирования. Рекомендуется снижение дозы или более тщательный мониторинг функции почек и печени, а также уровня ферритина сыворотки в период лечения высокими дозами и когда уровни ферритина сыворотки близки к целевому диапазону. При устойчивом снижении уровня ферритина сыворотки ниже 500 мкг/л (при трансфузионнной перегрузке железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависимых от трансфузий) следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.

Результаты анализа креатинина сыворотки, ферритина сыворотки и сывороточных трансаминаз должны записываться и регулярно оцениваться для анализа тенденций.

При лечении детей с трансфузионной перегрузкой железом необходим контроль массы тела, роста и полового созревания до начала лечения и через регулярные промежутки времени (каждые 12 месяцев).

Нарушение функции сердца является известным осложнением тяжелой перегрузки железом. Необходимо контролировать функцию сердца у пациентов с тяжелой перегрузкой железом при длительной терапии препаратом Эксиджад^®.

Безопасность препарата деферазирокс в комбинации с прочими хелаторами железа не установлена. Таким образом, препарат не следует сочетать с прочими хелаторами железа.

Взаимодействие с едой

При приеме вместе с пищей биодоступность деферазирокса повышалась в разной степени. Поэтому необходимо принимать препарат Эксиджад^® натощак, по крайней мере, за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время ежедневно.

Препараты, способные снизить системную экспозицию препарата Эксиджад^®

Метаболизм препарата Эксиджад^® осуществляется ферментами УДФ. Одновременное применение препарата Эксиджад^® (разовая доза 30 мг/кг) и сильного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводит к снижению экспозиции деферазирокса на 44% (90% ДИ: 37% - 51 %). Одновременное применение препарата Эксиджад^® с сильными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) приводит к снижению эффективности препарата Эксиджад^®. У пациентов следует осуществлять мониторинг ферритина сыворотки до и во время комбинированной терапии и проводить коррекцию дозы препарата Эксиджад^® при необходимости.

Холестирамин приводил к значительному снижению уровней воздействия деферазирокса в исследовании механизма действия для определения степени энтерогепатического цикла.

Взаимодействие с мидазоламом и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP3A4

Одновременное применение препарата Эксиджад^® и мидазолама (субстрата CYP3A4) приводит к уменьшению экспозиции мидазолама на 17% (90% ДИ: 8% - 26%). Из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферазирокс с веществами, метаболизирующимися посредством CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства, бепридил, эрготамин).

Взаимодействие с репаглинидом и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2C8

Одновременное применение препарата Эксиджад^® (повторная доза в 30 мг/кг/сутки) с субстратом CYP2C8 репаглинидом (разовая доза 0,5 мг) повышает AUC и C_max репаглинида в 2,3 раза (90 % ДИ: 2,03-2,63) и 1,6 раза (90% ДИ:1,42-1,84), соответственно. Так как взаимодействие для дозировок репаглинида выше 0,5 мг не установлено, совместного применения препарата д Эксиджад^® с репаглинидом следует избегать. Если применение данной комбинации необходимо, следует проводить тщательный контроль уровня глюкозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

Взаимодействие с теофиллином и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP1A2

Одновременное применение препарата Эксиджад^® (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) приводит к увеличению AUC теофиллина на 84% (90% ДИ: 73% - 95 %). Показатель C_max при приеме разовой дозы не изменился, но ожидается, что показатель C_max теофиллина увеличится при длительном дозировании. Таким образом, совместное применение препарата деферазирокс и теофиллина не рекомендуется. При одновременном применении препарата Эксиджад^® и теофиллина следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые метаболизируются преимущественно CYP1A2 и обладают узким терапевтическим индексом (например, клозапин, тизанидин) применяются те же рекомендации, что и для теофиллина.

Прочая информация

Одновременное применение препарата Эксиджад^® и с препаратами антацидов, содержащими алюминий не было достаточно изучено. Несмотря на то, что деферазирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки препарата Эксиджад^® не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.

Одновременное применение препарата Эксиджад^® с лекарствами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП, (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, и применение препарата Эксиджад^® у пациентов, принимающих антикоагулянты, могут увеличить риск расстройства желудочно-кишечного тракта. Совместное применение препарата деферазирокс с антикоагулянтами может также приводить к повышению риска желудочно-кишечных кровотечений. При применении препарата деферазирокс в сочетании с данными веществами рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Совместное применение препарата деферазирокса и бусульфана приводит к увеличению воздействия бусульфана (AUC), но механизм взаимодействия остается неясным. При возможности необходимо провести оценку фармакокинетики (AUC, клиренс) тестовой дозы бусульфана, чтобы разрешить регулирование (корректировку) дозы.

Содержание лактозы

Диспергируемые таблетки содержат лактозу.

Препарат Эксиджад^® не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или с тяжелым дефицитом лактазы.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Эксиджад^® у детей от рождения до 23 месяцев не установлена. Данные отсутствуют.