Флузамед Усть-Каменогорск

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Триазола производные. Флуконазол.

Код АТХ J02АС01

Флузамед показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

- криптококкового менингита;

- кокцидиоидомикоза;

- инвазивного кандидоза;

- кандидоза слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, пищевода, кандидурию и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронического атрофического кандидоза полости рта (связанного с ношением зубных протезов) при недостаточности соблюдения гигиены зубов или местного лечения;

- вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местное лечение является неподходящим;

- кандидозного баланита, когда местное лечение является неподходящим;

- дерматомикозов, включая дерматофитию стоп, гладкой кожи, промежности, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, при показаниях к системному лечению;

- дерматомикоза ногтей (онихомикоза), когда назначение других лекарственных средств является неприемлемым.

Флузамед показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

- рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;

- рецидива кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск рецидива;

- для снижения частоты возникновения рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);

- кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (таких как пациенты со злокачественными гематологическими заболеваниями, подвергающиеся химиотерапии, или пациенты, прошедшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

У доношенных новорожденных, младенцев, детей младшего и среднего возраста, подростков (от 0 до 17 лет):

Флузамед применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (ротоглотки, пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Флузамед может использоваться в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Лечение может быть начато до получения результатов культуральных и иных лабораторных исследований. После получения результатов следует скорректировать антиинфекционную терапию соответствующим образом.

Следует учитывать информацию официальных руководств по надлежащему применению противогрибковых средств.

- гиперчувствительность к активному веществу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

- одновременное применение терфенадина противопоказано пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг в день или выше, что было установлено на основании исследования взаимодействия многократных доз флуконазола и терфенадина;

- одновременное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента цитохрома P450 (CYP) 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин, противопоказано для пациентов, принимающих флуконазол;

- детский возраст до 6 лет.

Проконсультируйтесь со своим лечащим врачом перед приемом препарата Флузамед, если у вас когда-либо развилась сильная кожная сыпь или шелушение кожи, волдыри и/или язвы во рту после приема флуконазола.

Одновременное применение следующих лекарственных средств противопоказано:

Цизаприд: возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». В контролируемом исследовании одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в день и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в день приводило к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTc.

Терфенадин: в связи с возникновением серьезных сердечных аритмий вследствие удлинения интервала QTc одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг в день или выше при лечении терфенадином противопоказано. Прием флуконазола в дозах ниже 400 мг в день одновременно с терфенадином должен проводиться под наблюдением врача.

Астемизол: одновременное применение снижает клиренс астемизола. Повышенные концентрации астемизола в плазме могут приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пимозид: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма пимозида. Повышение концентраций пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Хинидин: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и в редких случаях – возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Эритромицин: одновременное применение потенциально повышает риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности.

Одновременное применение следующих лекарственных средств не рекомендовано:

Галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови из-за ингибирующего действия на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально способно повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности.

Одновременное применение лекарственных средств, которые необходимо применять с осторожностью:

Амиодарон: одновременное применение может удлинять интервал QT. Следует проявлять осторожность при необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона, особенно при приеме высоких доз флуконазола (800 мг).

Одновременное применение следующих лекарственных средств требует соблюдения мер предосторожности и коррекции доз:

Действие других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин: одновременное применение приводило к 25% снижению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 20% сокращению периода полувыведения флуконазола. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рассматривать возможность повышения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что при пероральном применении флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения тела при трансплантации костного мозга не наблюдается клинически значимого нарушения абсорбции флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное применение многократных доз гидрохлоротиазида здоровыми добровольцами, принимающими флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. При такой выраженности воздействия не требуется изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.

Действие флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изоферментов 2C9 и 3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдавшимся/задокументированным взаимодействиям, указанным ниже, существует риск повышения в плазме крови концентраций других веществ, метаболизирующихся посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, применяемых одновременно с флуконазолом. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при применении подобных комбинаций и осуществлять тщательный контроль состояния пациентов. По причине длительного периода полувыведения флуконазола его фермент-ингибирующий эффект сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения терапии.

Альфентанил: при применении флуконазола (400 мг) одновременно с внутривенным введением альфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев наблюдалось 2-кратное повышение AUC₁₀ альфентанила, вероятно, из-за ингибирования СYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным и сниженным иммунитетом выявило небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: при пострегистрационном применении, как и в случае с другими азольными противогрибковыми средствами, наблюдались явления (синяки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождающиеся увеличением протромбинового времени, у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось увеличение протромбинового времени до 2-кратного значения, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового типа или индандионовые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени. Может требоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам): назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг перорально вызывало увеличение AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 раза и 2,2 раза соответственно. Флуконазол 200 мг в сутки, применяемый одновременно с триазоламом 0,25 мг перорально, увеличивал AUC и период полувыведения триазолама в 4,4 раза и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении триазолама с флуконазолом наблюдались потенцирование и пролонгирование действия триазолама. Если одновременное применение бензодиазепинов требуется пациентам, подвергающимся терапии флуконазолом, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) значения С_maх и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. Может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое при одновременном применении флуконазола.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Установлено, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила у здоровых добровольцев. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются посредством CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или посредством CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз, применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3А4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут увеличивать риск токсичности. Если применения такой комбинации невозможно избежать, следует снизить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (две капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), повышало воздействие ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (M1) – в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в день рекомендовано для пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, таких как флуконазол и эритромицин.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации олапариба в плазме; одновременное применение такой комбинации не рекомендуется. Если комбинации нельзя избежать, следует ограничить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в день.

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и циклоспорина (2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение АUC циклоспорина в 1,8 раза. Данное сочетание может применяться при снижении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследования in vivo или in vitro не проводились, флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса под действием CYP3A4 и P-гликопротеина. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию применяемого перорально такролимуса в сыворотке крови до 5 раз в результате ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике под действием CYP3A4. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью. Пероральную дозу такролимуса следует снижать в зависимости от его концентрации.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), ответственного за большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может требоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС): значения максимальной концентрации (C_max) и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно при одновременном применении с флуконазолом в сравнении с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом значения С_mах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+) – ибупрофена] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) в сравнении с монотерапией рацемическим ибупрофеном.

Флуконазол потенциально способен повышать системное воздействие других НПВС, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано осуществлять мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное повторное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызвало увеличение AUC₂₄ фенитоина на 75% и С_min на 128%. При совместном применении препаратов необходимо контролировать концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание токсичности фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Вероятно, отмена флуконазола вызвала усиление активности CYP3А4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, проходящие долгосрочное лечение флуконазолом и преднизоном, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке, что приводит к повышению значения AUC рифабутина до 80%. Сообщалось о случаях увеита у пациентов, одновременно применявших флуконазол и рифабутин. При комбинированном лечении необходимо обращать внимание на симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C_max саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование Р-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не исследовалось, поэтому оно может носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол увеличивал период полувыведения одновременно применяемых перорально препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида) из сыворотки крови у здоровых добровольцев. Рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к 18% снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови. Пациенты, принимающие высокие дозы теофиллина или в ином случае подвергающиеся повышенному риску токсического действия теофиллина, должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности теофиллина при применении флуконазола. При возникновении признаков токсичности необходимо изменить лечение.

Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба повышается при совместном его применении с лекарственными препаратами, обеспечивающими одновременно умеренное ингибирование CYP3A4 и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазолом). По этой причине при одновременном применении с такими препаратами рекомендуется снижать дозировку тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял all-транс-ретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались нежелательные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, рекомендован мониторинг нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное пероральное применение вориконазола (400 мг каждые 12 часов в день 1, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в день 1, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) восемью здоровыми добровольцами мужского пола привело к повышению C_max и AUC_τ вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устранило бы подобный эффект, не было установлено. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить мониторинг нежелательных эффектов вориконазола.

Зидовудин: флуконазол повышает С_mах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что связано со снижением клиренса зидовудина при пероральном приеме приблизительно на 45%. Период полувыведения зидовудина увеличивался приблизительно на 128% после комбинированного лечения с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны быть под наблюдением для мониторинга неблагоприятных реакций, связанных с зидовудином. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина.

Азитромицин: открытое рандомизированное трехстороннее перекрестное исследование с участием 18 здоровых добровольцев оценивало эффект однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также эффекты флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не было обнаружено.

Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования с применением комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема флуконазола. При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровни гормонов установлено не было, однако при применении 200 мг в день наблюдалось повышение значений AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24% соответственно. Таким образом, многократный прием указанных доз флуконазола вряд ли будет оказывать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.