Клайра: инструкция по применению

Одна темно-желтая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит
активное вещество - эстрадиола валерат, микро 20, в пересчете на 100%  вещество 3,000 мг,
вспомогательные вещества:
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон 25, магния стеарат,
оболочка: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172).
Одна средне-красная таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит
активные вещества:
эстрадиола валерат, микро 20, в пересчете на 100 % вещество 2,000 мг,
диеногест, микро, в пересчете на 100 % вещество 2,000 мг,
вспомогательные вещества:
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон 25, магния стеарат,
оболочка: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172).
Одна светло-желтая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит
активные вещества:
эстрадиола валерат, микро 20, в пересчете на 100 % вещество 2,000 мг,
диеногест, микро, в пересчете на 100 % вещество 3,000 мг,
вспомогательные вещества:
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон 25, магния стеарат,
оболочка: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172).
Одна темно-красная таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит
активное вещество:
эстрадиола валерат, микро 20, в пересчете на 100 % вещество 1,000 мг,
вспомогательные вещества:
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон 25, магния стеарат,
оболочка: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е 172).
Одна белая таблетка покрытая пленочной оболочкой (плацебо) содержит
вспомогательные вещества:
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 25, магния стеарат
оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171).

Темно-желтые таблетки «Эстрадиола валерат 3 мг»
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DD» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Средне-красные таблетки «Эстрадиола валерат 2 мг + Диеногест 2 мг»
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой средне-красного цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DJ» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Светло-желтые таблетки «Эстрадиола валерат 2 мг + Диеногест 3 мг»
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DН» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Темно-красные таблетки «Эстрадиола валерат 1 мг»
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-красного цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DN» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Белые таблетки «Плацебо»
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DТ» в правильном шестиугольнике на одной стороне.

Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены  и эстрогены,  комбинации для последовательного приема. Диеногест и эстрадиол         
Код АТХ G03AB08

Фармакокинетика
Диеногест
Абсорбция
После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 час после перорального приема таблетки Клайра, содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы.
Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.
Распределение
Относительно большая (10%) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается со специальными транспортными белками ГСПГ и с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Объем распределения диеногеста при равновесной концентрации составляет 46 л после внутривенного введения 85 мкг меченного тритием диеногеста.
Метаболизм
Диеногест почти полностью метаболизируется, проходя известными путями метаболизма стероидных гормонов (гидроксилирование, конъюгирование) главным образом с помощью фермента CYP3А4 Эндокринологически неактивные метаболиты выводятся очень быстро, таким образом, преобладающей фракцией в плазме крови является диеногест, составляющего примерно 50% производных диеногеста, циркулирующих в плазме крови. Общий клиренс после внутривенного введения меченного тритием диеногеста - 5,1 л/ч.
Элиминация
Период полувыведения диеногеста из плазмы крови составляет примерно 11 ч. Диеногест в значительной степени метаболизируется, и лишь незначительная его доля экскретируется в неизмененном виде. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. После перорального приема 42% дозы выводятся в течение первых 24 часов, а 63% – в течение 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней почками и через кишечник выводится в совокупности 86% дозы.
Равновесная концентрация
Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. Равновесная концентрация достигается через 3 дня приема одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрации диеногеста в сыворотке крови при равновесном состоянии составляют 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл и 33,7 нг/м, соответственно. Средний коэффициент кумуляции по площади под кривой «концентрация-время» (AUC_{0-24 ч} ) составляет 1,24.
Эстрадиола валерат
Абсорбция
После приема внутрь эстрадиола валерат полностью всасывается. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит во время всасывания через слизистую оболочку тонкого кишечника или во время первого пассажа через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты – эстрон и эстриол. Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, равная 70,6 пг/мл, достигается между 1,5 и 12 часами после разового приема внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата в 1-ый день цикла.
Метаболизм
Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь примерно 3% дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается выраженному эффекту «первичного прохождения» через печень, и значительная часть введенной дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95% принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.
Распределение
В сыворотке крови 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% с альбумином, и 2-3% циркулирует в несвязанном виде.
Эстрадиол может незначительно и дозозависимо повышать концентрацию ГСПГ в сыворотке крови. На 21-ый день цикла приема уровень ГСПГ составлял примерно 148% от исходного, а к 28-му дню (завершение фазы приема неактивных таблеток) снизилась приблизительно до 141% от исходного уровня. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения составляет 1,2 л/кг.
Элиминация
Период полувыведения эстрадиола из плазмы крови составляет примерно 90 минут. Однако ситуация отличается при приеме внутрь. Вследствие большого пула циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а так же кишечно-печеночной рециркуляции, период полувыведения эстрадиола в терминальной фазе после перорального приема представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13-20 ч.
Эстрадиол и его метаболиты выводятся, главным образом, почками; около 10% выводится через кишечник.
Равновесная концентрация
На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У молодых женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приеме препарата Клайра. Во время фазы приема таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста максимальная и средняя концентрации эстрадиола в сыворотке крови при равновесном состоянии составляют 66,0 пг/мл и 51,6 пг/мл, соответственно. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 пг/мл до 64,7 пг/мл.
Фармакодинамика
Ниже представлены расчетные индексы Перля.
У пациенток в возрасте 18-50 лет индекс Перля  для оценки «неудачи метода» составлял 0,42 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал: 0,77). Общий индекс Перля («неудача метода» + погрешность со стороны пациентки): 0,79 (верхний предел 95% доверительного интервала: 1,23).
У пациенток в возрасте 18-35 лет индекс Перля  для оценки «неудачи метода» составлял 0,51 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал: 0,97). Общий индекс Перля («неудача метода» + погрешность со стороны пациентки): 1,01  (верхний предел 95% доверительного интервала: 1,59).
Контрацептивный эффект комбинированных оральных контрацептивов основан на взаимодействии различных факторов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции,  изменения вязкости шеечной слизи и эндометрия.
Подавление овуляции в течение 3 циклов на фоне терапии Клайра приводит к подавлению развития фолликулов у большинства женщин. Возврат к уровню активности яичников, наблюдавшемуся до приема, происходит в течение первого цикла после завершения приема.
Динамический режим дозирования препарата Клайра в виде снижения дозы эстрогена и повышения дозы прогестагена позволяет применять его для лечения обильных менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, именуемых дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК).
У женщин с симптомами ДМК, нуждавшихся в оральной контрацепции, через 6 месяцев приема препарата Клайра наблюдалось снижение среднего объема менструальной кровопотери на 88%; симптомы ДМК полностью отсутствовали у 29% женщин.
Эстрогеном в препарате Клайра является эстрадиола валерат – предшественник натурального 17b-эстрадиола человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0,76 мг 17b-эстрадиола). Данный эстроген отличается отсутствием этинильной группы в положении 17a от эстрогенов, используемых в других КОК: синтетических эстрогенов этинилэстрадиола или его предшественника местранола.
Диеногест является производным нортестостерона, проявляющим антиандрогенную активность, которая составляет приблизительно 1/3 активности ципротерона ацетата
Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека только на 10% от аффинности прогестерона. Несмотря на низкую аффинность к рецепторам прогестерона, диеногест обладает выраженным прогестагенным эффектом на эндометрий. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью.
Изучение гистологической картины эндометрия у женщин после 20 циклов терапии не выявило отклонений.

- оральная контрацепция
- лечение обильных менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, нуждающихся в использовании оральной контрацепции.
Решение о назначении Клайра следует принимать в индивидуальном порядке с учетом имеющихся у женщины факторов риска, в частности развития венозной тромбоэмболии, и оценки риска развития венозной тромбоэмболии на фоне приема Клайра в сравнении с другими комбинированными оральными контрацептивами.

Способ применения
Для приема внутрь
Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время с небольшим количеством воды. Следует принимать по одной таблетке в сутки последовательно в течение 28 дней без перерывов. Каждую новую упаковку начинают на следующй день после приема последней таблетки из предшествующей календарной упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно начинается во время приема последних таблеток календарной упаковки и может еще не завершиться до начала следующей календарной упаковки. У некоторых женщин менструальноподобное кровотечение начинается после приема первых таблеток из новой календарной упаковки.
Как начать прием Клайра
- При отсутствии приема гормональных контрацептивов в предыдущем месяце
Прием Клайра начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения).
- При переходе с комбинированных гормональных контрацептивов (комбинированного орального контрацептива, вагинального кольца или трансдермального пластыря)
Женщине следует начать прием препарата Клайра на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки из упаковки предыдущего комбинированного орального контрацептива.
При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря предпочтительно начать прием Клайра в день удаления кольца или пластыря.
- При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантат) или с высвобождающей гестаген внутриматочной системы (ВМС).
Женщина может перейти на прием препарата Клайра с мини-пили в любой день (с имплантата или ВМС – в день их удаления; с инъекционного метода – в день, на который назначена очередная инъекция), но во всех случаях в течение первых 9 дней приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
- После аборта в первом триместре беременности
Женщина может начать прием таблеток немедленно. В этом случае в дополнительных мерах контрацепции нет необходимости.
- После родов или аборта во втором триместре беременности
Следует рекомендовать женщине приступать к приему таблеток на 21-28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. Если женщина начала принимать таблетки позднее, то ей рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 9 дней приема таблеток. Однако если половой контакт уже имел место перед фактическим началом приема препарата Клайра необходимо исключить беременность, или женщине следует подождать наступления первой менструации.
Информацию касательно периода кормления грудью см. в разделе «Особые указания»
Прием пропущенных таблеток
Пропущенными (белыми) неактивными таблетками можно пренебречь. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления интервала между приемом активных таблеток.
Следующие советы относятся исключительно к пропуску активных гормон-содержащих таблеток.
Если задержка в приеме любой из активных таблеток составляет менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна выпить пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, а остальные таблетки принимать в обычное время.
Если задержка в приеме любой из активных таблеток составляет более 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это будет означать, что ей придется выпить 2 таблетки одновременно. Затем следует продолжить прием таблеток в обычное время.
В зависимости от дня цикла, в который была пропущена таблетка (подробнее см. Таблицу 1), требуется применять дополнительные меры контрацепции (например, барьерный метод предохранения, в частности презервативы) в соответствии со следующими принципами
Таблица 1. Принципы обращения с пропущенными таблетками

Допускается принимать не более 2 таблеток в один день.
Если женщина забыла начать новую календарную упаковку или пропустила одну или более таблеток с 3-го по 9-ый день календарной упаковки, она уже может быть беременна (в том случае, если у нее был половой контакт в течение 7 дней перед пропуском таблетки). Чем больше таблеток (особенно с комбинацией двух активных компонентов в дни с 3-го по 24-ый) пропущено, и чем ближе они к фазе приема неактивных таблеток, тем выше вероятность беременности.
Если женщина пропускала прием таблеток, и затем в конце календарной упаковки/в начале новой календарной упаковки менструальноподобное кровотечение у нее отсутствовало, следует рассмотреть вероятность беременности.
Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах
При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах (т.е. рвота или диарея) всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры.
Если рвота происходит в течение 3-4 часов после приема гормонсодержащей таблетки, то сразу следует принять следующую таблетку, желательно не позднее 12 часов с момента    последнего приема. Если период после рвоты составляет более 12 часов, то в данном случае действуют рекомендации, касающиеся пропущенных таблеток, которые приведены в разделе «Прием пропущенных таблеток». Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема таблеток, ей необходимо выпить дополнительную таблетку (или таблетки) из новой упаковки.
Дополнительная информация для отдельных категорий пациенток
Пациенты пожилого и старческого возраста
Препарат Клайра не показан после наступления менопаузы.
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Клайра противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Клайра специально не изучался у пациенток с нарушением функции почек.
Применение в педиатрии
Данные по применению препарата Клайра у девочек в возрасте до 18 лет отсутствуют.

К наиболее частым побочным эффектам при применении Клайра в качестве орального контрацептива или при лечении обильных менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, нуждающихся в использовании оральной контрацепции, относятся: акне, дискомфорт в молочных железах, головная боль, межменструальные кровотечения, тошнота, увеличение массы тела.
Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболии.
Данные о побочных реакциях, представленных ниже, классифицированы в соответствии с медицинским словарем для регуляторной деятельности MedDRA, SOSc. Частота основана на данных клинических исследований. Наиболее подходящий термин MedDRA – Медицинского словаря для регуляторной деятельности (версия 12.0) использовался для описания каждой реакции из списка. Синонимы или связанные состояния не перечисляются, но их так же следует принять во внимание.
Часто (³1/100, <1/10)
- головная боль (включая головную боль, обусловленную пазухами носа, и головную боль «напряжения»)
- боли в животе (включая вздутие живота, боль в верхней и нижней частях живота), тошнота
- акне (включая пустулезные)  
- аменорея, дискомфорт в молочных железах (включая боль, напряженность в молочных железах, нарушения и боль в соске), дисменорея, межменструальные кровотечения (метроррагия, включая нерегулярные менструации)
- увеличение массы тела
Нечасто (³1/1 000, <1/100)
- грибковые инфекции, вульвовагинальные грибковые инфекции (включая вульво-вагинальный кандидоз и выявление грибковой инфекции из шейки матки), вагинальные инфекции
- повышенный аппетит
- депрессия / снижение настроения, нарушение эмоционального состояния (включая плаксивость и аффективную лабильность), бессонница, снижение либидо (включая потерю либидо), нарушения психики, изменения настроения (включая нарушения и перепады настроения)
- головокружение, мигрень (включая мигрень с аурой и без ауры)
- приливы жара, артериальная гипертензия
- диарея, рвота
- повышение уровней ферментов печени (включая АЛТ, АСТ и гамма-глютамилтрансферазу)
- алопеция, повышенное потоотделение, зуд (включая генерализованный зуд и зудящую сыпь), сыпь (включая макулярную)
- мышечные спазмы
- увеличение молочных желез (включая набухание), уплотнение в молочной железе, дисплазия шейки матки, дисфункциональные маточные кровотечения, диспареуния, фиброзно-кистозная болезнь мастопатия, меноррагия, нарушение менструального цикла, киста яичника, предменструальный синдром, лейомиома матки, боль в тазовой области, спастические сокращения матки, маточное / вагинальное кровотечение, в том числе мажущие выделения (включая кровотечения из влагалища, половых путей и матки), вагинальные выделения, сухость вульвы и влагалища
- утомляемость, раздражительность, отеки (включая периферические отеки)
- снижение массы тела, изменения артериального давления (включая повышение и снижение артериального давления)
Редко (³1/10 000, <1/1000)
- кандидоз, герпес ротовой полости, воспалительные заболевания органов таза, предполагаемый синдром гистоплазмоза глаз, опоясывающий лишай, инфекции мочевыделительной системы, бактериальный вагинит
- задержка жидкости, гипертриглицеридемия
- агрессия, тревожность, дисфория, повышение либидо, нервозность, кошмары во сне, беспокойство, нарушения сна, стресс
- нарушение внимания, парестезия, вертиго
- непереносимость контактных линз, сухость глаз, отек глаз
- инфаркт миокарда, сердцебиение
- варикозное расширение вен с кровотечением, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия, артериальная гипотензия, поверхностный флебит, боль в венах
- запоры, сухость во рту, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
- очаговая узловая гиперплазия печени, хронический холецистит
- аллергические кожные реакции (включая аллергический дерматит и крапивницу), хлоазма, дерматит, гирсутизм, гипертрихоз, нейродермит, нарушения пигментации, себорея, кожные нарушения (в том числе «стянутость» кожи)
- боли в пояснице, боли в челюсти, ощущение тяжести
- боли в области мочевыделительной системы
- патологическое менструальноподобное кровотечение, доброкачественное новообразование молочной железы, рак молочной железы in situ, киста молочной железы, выделения из молочной железы, полип шейки матки, эритема шейки матки, кровотечение во время полового акта, галакторея, выделения из половых путей, гипоменорея, задержка менструации, разрыв кисты яичника, запах из влагалища, ощущение жжения и дискомфорта в вульво-вагинальной области
- лимфоаденопатия
- астма, одышка, носовое кровотечение
- боли в груди, недомогание, гипертермия
- патологические изменения в мазке из цервикального канала
Описание отдельных побочных реакций
Сообщалось о повышенном риске развития артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии у женщин, использующих комбинированные гормональные контрацептивы.
Возникновение аменореи и межменструальных кровотечений, согласно дневников пациенток, обобщено в разделе «Влияние на менструальный цикл»
Следующие серьезные побочные реакции отмечались у женщин, использующих комбинированные   оральные   контрацептивы.
Опухоли
- частота диагностики рака молочной железы среди женщин, принимающих оральные контрацептивы, повышена незначительно. Поскольку рак молочной железы отмечается редко у женщин моложе 40 лет, увеличение числа диагнозов незначительно по отношению к общему риску развития этого заболевания. Причинная связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.
- опухоли печени
Другие состояния
- узловая эритема, мультиформная эритема
- выделения из молочных желез
- артериальная гипертензия
- появление или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, мигрень, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, гестационный герпес, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха
- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания
- острое или хроническое нарушение функции печени может потребовать прекращения приема комбинированного перорального контрацептива, пока функциональные печеночные пробы не вернутся к норме
- хлоазма
- реакции гиперчувствительности (включая ткие симптомы как сыпь, крапивница)
Взаимодействия
- прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивной эффективности препарата вследствие взаимодействий комбинированных оральных контрацептивов с другими лекарственными средствами (индукторами ферментов).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это способствует непрерывному мониторингу баланса польза/риск лекарственного препарата. 
Обо всех подозреваемых нежелательных реакциях следует сообщать согласно рекомендациям Национального Центра Экспертизы ЛС, ИМТ и МТ Министерства Здравоохранения Республики Казахстан, размещенным на портале Центра по эл. адресу http://www.ndda.kz