Кливас Тараз

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Розувастатин.

Код АТХ С10АА07

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослые и дети в возрасте от 10 лет. Первичная гиперхолестеринемия (тип Па, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (таких как физические упражнения, уменьшение массы тела) оказываются недостаточными.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например, афереза ЛПНП) или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Для предотвращения значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск развития первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

• гиперчувствительность к розувастатину или любому вспомогательному веществу;
• заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке, что в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир;
• одновременное применение циклоспорина;
• период беременности и кормления грудью;
• женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, которая способствует развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушения функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут приводить к повышению уровня препарата в плазме крови;
• пациенты азиатского происхождения;
• сопутствующее применение фибратов.

Влияние сопутствующих препаратов нарозувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими данные транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин.

Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к 2-кратному повышению С_max AUC розувастатина. Исходя из данных специальных исследований, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (>1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов. Лечение розувастатином в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к побочным эффектам.

Ингибиторы протеазы

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместное применение ингибиторов протеазы может приводить к значительному повышению экспозиции розувастатина (см. таблицу 1). Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина.

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, приводит к снижению концентрации розувастатина приблизительно на 50 %. Данный эффект был менее выражен в случае применения антацидных средств через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось. Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC₍₀-_t) розувастатина на 20 %, а С_mах - на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать вследствие усиления перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для данных изоферментов. Поэтому взаимодействия между препаратами, связанного с метаболизмом, опосредованным цитохромом Р450, не ожидают. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 1)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) по опубликованным данным клиническим исследованиям

*Данные, представленные как изменение в x раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений - ↔, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства Антагонисты витамина К

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного соотношения (МНС). После отмены розувастатина или уменьшения его дозы МНС может снизиться. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНС.

Пероральные контрацептивы /гормонозаместительная терапия (ГЗТ) Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно.

Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, следовательно, возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако подобная комбинация широко применялась у женщин во время проведения клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

Исходя из данных специальных исследований, значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота

Исследования взаимодействий розувастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении фузидиевой кислоты системного действия и статинов. Механизм взаимодействия (фармакодинамическое и/или фармакокинетическое взаимодействие) на данный момент не известен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, применявших одновременно фузидиевую кислоту и статины. У пациентов, которым необходимо назначить фузидиевую кислоту системного действия, следует прервать терапию статинами на период применения фузидиевой кислоты.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки

У пациентов, которые принимали розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной «тест-полоской»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, применяющих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует регулярно проверять.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия и изредка - рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, а особенно при дозах >20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, развивались чаще при применении дозы 40 мг.

Уровень креатинфосфокиназы

Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии других альтернативных причин повышения уровня креатинфосфокиназы, которые могут осложнять интерпретацию результатов. Если начальный уровень креатинфосфокиназы существенно повышен (>5 раз верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень >5 раз верхней границы нормы, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, которые способствуют развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут приводить к повышению уровня препарата в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КФК (>5 ВГН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли неясного генеза, мышечной слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов требуется определить уровни КФК. Необходимо прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5 ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и приводят к дискомфорту в повседневной жизни (даже если уровень КФК <5 ВГН). Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить опять, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.

Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после отмены статинов.

Известно, что в ходе клинических исследований у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетные мышцы не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальным риском при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано.

Препарат Кливас нельзя применять совместно с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым необходимо провести лечение фузидиевой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидиевую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях с летальным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах. Через 7 дней после введения последней дозы фузидиевой кислоты можно вновь начать лечение статинами. В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидиевой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидиевой кислоты и розувастатина должно приниматься индивидуально, после оценки потенциального риска проведения терапии и возможной пользы, при тщательном контроле состояния пациента.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые способствуют развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени в анамнезе.

Биохимические показатели функции печени рекомендуют проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина.

В клинической практике изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо немедленно прекратить прием препарата. Если другие причины не обнаружены, не следует возобновлять лечение препаратом.

Расовая принадлежность

Известно, что в ходе исследований фармакокинетики отмечалось увеличение системной экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин в сопутствии с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить, как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких. В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких (диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка)), применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, у которых есть высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых осложнений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить, как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота сообщенных случаев сахарного диабета составляла 2,8 % и 2,3 % в группах, получавших розувастатин и плацебо, соответственно, в основном у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. За указанный период исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было. Опыт клинических исследований применения препарата у детей ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны.

В клиническом исследовании детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КФК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых.

Это лекарственное средство содержит вспомогательное вещество маннит, который может оказывать умеренное послабляющее действие.