Клопидогрель-тева Семей

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Клопидогрел

Код АТХ B01AC04

Клопидогрель-Тева показан к применению у взрослых пациентов

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений

- пациентам, страдающим инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациентам с диагностированным заболеванием периферических артерий

- пациентам, страдающим острым коронарным синдромом

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациентам, подвергающимся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов на медикаментозном лечении, которым показана тромболитическая терапия;

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

- пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых осложнений, которым не подходит лечение антагонистами витамина К (АВК) и имеется низкий риск кровотечений, клопидогрел в комбинации с АСК показан для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.

Пациентам с транзиторной ишемической атакой (ТИА) от умеренного до высокого риска или малым ишемическим инсультом (ИИ) показан клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

- пациентам с ТИА от умеренного до высокого риска (шкала ABCD2[1] ≥4) или малым ИИ (NIHSS[2] ≤3) в течение 24 часов ТИА или ИИ

^[1] Возраст, артериальное давление, клинические особенности, продолжительность и диагноз сахарного диабета

^[2] Шкала инсульта национального института здоровья

- повышенная чувствительность к активной субстанции или к компонентам препарата

- тяжелые нарушения функции печени

- острое кровотечение (язва желудка, внутричерепное кровоизлияние)

- непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения, при появлении любых клинических симптомов, указывающих на возможное развитие кровотечения, необходимо незамедлительно провести анализ крови и/или другие соответствующие анализы. Как и другие антитромботические препараты, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве или других патологических состояниях, а также у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), мощные индукторы изофермента CYP2C19 или другие лекарственные препараты, связанные с риском кровотечения, такие как пентоксифиллин. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет любых возможных признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно, в течение первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может увеличить интенсивность кровотечения.

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и антитромботический эффект нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любым планируемым хирургическим вмешательством или перед приемом любого нового лекарственного препарата пациенты должны информировать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Следует также проинформировать пациентов о том, что при применении клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) может потребоваться больше времени для остановки кровотечения, и что им необходимо сообщать своему лечащему врачу, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко после применения клопидогрела, иногда после короткого курса, были зарегистрированы случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, которые сопровождаются неврологической симптоматикой, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим неотложного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Имеются данные о развитии приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с кровотечением или без него следует исключить приобретенную гемофилию. Пациенты с установленным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, а клопидогрел должен быть отменен.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

• Начало терапии

- У пациентов с острым малым ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска, двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее, чем через 24 часа после начала события.

- Данные относительно соотношения "польза-риск" краткосрочной двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым малым ИИ или у пациентов с ТИА от умеренного до высокого рискам с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, отсутствуют.

- У пациентов с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через первые 7 дней после события.

• Пациенты с немалым ИИ (NIHSS>4)
  Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется.

• Недавний малый ИИ или умеренный или высокий риск развития ТИА у пациентов, которым показано или у которых ожидается вмешательство

Данные, подтверждающие использование двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, которым показано лечение каротидной эндартерэктомией или внутрисосудистой тромбэктомией, или у пациентов, у которых ожидается тромболизис или антикоагулянтная терапия, отсутствуют. В этих ситуациях двойная антитромбоцитарная терапия не рекомендуется.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика: у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами CYP2C19, при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациентов.

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично за счет CYP2C19, при применении лекарственных препараты, ингибирующих активность данного фермента, следует ожидать снижение уровней активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19.

Субстраты CYP2C8

При одновременном применении клопидогрела с препаратами, являющимися субстратами CYP2C8, необходимо соблюдать осторожность.

Перекрестные реакции между тиенопиридинами

В связи с тем, что имеются сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам, таким как клопидогрел, тиклопидин, празугрел. Тиенопиридины могут вызывать как легкие, так и тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек или перекрестные гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергическую реакцию и/или гематологическую реакцию к любому тиенопиридину, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к иному тиенопиридину. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг симптомов гиперчувствительности.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения. Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием клопидогрела с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения, следует проводить с осторожностью.

Пероральные антикоагулянты: не рекомендуется одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов, так как может увеличиваться интенсивность кровотечения. Несмотря на то, что применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не оказывает влияния на фармакокинетику S-варфарина или МНО (международное нормализованное отношение) у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за независимых эффектов на гемостаз обоих препаратов.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, получающих сопутствующую терапию ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет опосредованное клопидогрелом ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие AСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако одновременное применение 500 мг AСК 2 раза в день на протяжении суток не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, вызванному приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может приводить к увеличению риска кровотечения, поэтому данную комбинацию следует использовать с осторожностью. Тем не менее, пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК до одного года.

Гепарин. Одновременное применение гепарина не влияет на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышенному риску кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов следует проводить с осторожностью.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепаринов была оценена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдается при одновременном применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивает скрытую кровопотерю через желудочно-кишечный тракт. Однако, из-за отсутствия клинических исследований взаимодействия с другими НПВП, в настоящее время не выяснено, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений со всеми НПВП. Таким образом, НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрел должны применяться с осторожностью.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечения, их одновременное применение с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другая сопутствующая терапия

Индукторы изофермента CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично за счет изофермента CYP2C19, при применении лекарственных препаратов, индуцирующих активность данного фермента, следует ожидать повышения концентрации активного метаболита клопидогрела. Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Ингибиторы изофермента CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично за счет изофермента CYP2C19, при применении лекарственных препаратов, ингибирующих активность данного фермента, следует ожидать снижения концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять мощные или умеренные ингибиторы CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы:

омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелем, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита.

Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола.

Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет.

Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ): у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом, было продемонстрировано снижение подавления агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после эндоваскулярной реканализации или которые перенесли тромботические события при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Действие клопидогрела и средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ.

Другие лекарственные препараты: проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия. Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом, нифедипином или с двумя этими препаратами одновременно. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на

фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменялась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не влияли на степень абсорбции клопидогрела.

Согласно данным исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются за счет CYP2C19, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: показано, что клопидогрел увеличивает системную экспозицию репаглинида. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Помимо препаратов, о которых шла речь выше, исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях клопидогрела, которые получали различные сопутствующие лекарственные средства, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и блокаторы GPIIb/IIIa, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.