Корипрен: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10мг/10 мг и 10 мг/20 мг

Одна таблетка с дозировкой 10 мг/10 мг содержит

активные вещества:  лерканидипина гидрохлорид 10,00 мг

 (эквивалентно лерканидипину 9,44 мг)

 эналаприла малеат 10,00 мг

  (эквивалентно эналаприлу 7,64 мг),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят (тип А),  повидон К 30, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, вода очищенная,

состав оболочки: вода очищенная, Opadry 02F29056: гипромеллоза 5 сР, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000.

Одна таблетка с дозировкой 10мг/20 мг содержит

активные вещества:  лерканидипина гидрохлорид 10,00 мг

 (эквивалентно лерканидипину 9,44 мг)

 эналаприла малеат 20,00 мг

 (эквивалентно эналаприлу 15,29 мг),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят (тип А),  повидон К 30, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, вода очищенная,

состав оболочки: вода очищенная, Opadry 02F22330: гипромеллоза 5 сР, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000, хинолиновый желтый алюминиевый лакированный (Е 104), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с  двояковыпуклой поверхностью  (для дозировки 10 мг/10 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью (для дозировки 10 мг/20 мг).

Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. АПФ ингибиторы в комбинации с другими препаратами. АПФ ингибиторы в комбинации с блокаторами «медленных» кальциевых каналов. Эналаприл и Лерканидипин.

Код АТХ C09BB02

Фармакокинетика

Фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении эналаприла и лерканидипина не наблюдалось.

Фармакокинетика эналаприла

Эналаприл при пероральном приеме быстро всасывается, пик концентрации эналаприла в плазме крови достигается в течение одного часа. Абсорбция эналаприла составляет около 60 % и не зависит от приема пищи.

После перорального приема под воздействием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприл быстро гидролизуется до эналаприлата. Пик концентрации в плазме крови эналаприлата достигает в течение 3 - 4 ч. Связывание эналаприла с белками плазмы крови не превышает 60 %.

Около 40 % эналаприла выводится с мочой в виде эналаприлата, около 20 %  - в неизменном виде.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40-60 мл/мин), AUC эналаприлата была примерно в два раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после введения 5 мг препарата один раз в день. При тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин), AUC была увеличена примерно в 8 раз. Период полувыведения эналаприлата в этом случае увеличивается.

Эналаприлат может быть выведен из общей циркуляции гемодиализом.

Скорость диализа составляет 62 мл/мин.

Фармакокинетика лерканидипина

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1,5 - 3 часа. Максимальная концентрация в плазме и AUC (S)-энантиомера лерканидипина в среднем в 1,2 раза выше. Период полувыведения двух энантиомеров одинаков.

Биодоступность лерканидипина при пероральном приеме в обычных  условиях составляет около 10 %. Однако биодоступность при пероральном приеме натощак у здоровых добровольцев составила 1/3. Концентрация лерканидипина в организме увеличивается в 4 раза при приеме через 2 часа после приема пища с высоким содержанием жиров. Поэтому препарат следует принимать перед едой.

Лерканидипин быстро всасывается из плазмы в ткани и органы. Степень связывания с белками плазмы крови лерканидипина превышает 98 %. Так как уровень белка в плазме крови у пациентов с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией снижено, свободная фракция препарата может быть увеличена.

Лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, в основном превращаясь в неактивные метаболиты и приблизительно 50 % принятой дозы выводится с мочой.

In-vitro эксперименты с микросомами печени человеческой показали, что лерканидипин подавляет действие ферментов CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях 160 и 40-раз выше, чем после введения 20 мг. Кроме того, исследования на людях показали, что лерканидипин не изменяет концентрацию мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6 в плазме крови. Таким образом, в терапевтических дозах лерканидипин не подавляет биотрансформацию препаратов, метаболизирующихся ферментами CYP3A4 или CYP2D6.

Среднее значение периода полувыведения составляет 8-10 часов и в связи с высоким сродством с липидной мембраной длительность терапевтической активности составляет 24 ч.

Результаты анализа плазмы крови при пероральном применении лерканидипина показали нелинейную кинетику. После приема 10, 20 или  40 мг, пики концентрации в плазме крови были в соотношении 1:03:08, на графике зависимости концентрация в плазме - время - в соотношении 1:04:18. Соответственно, доступность увеличивается с увеличением дозировки.

Фармакокинетические изменения лерканидипина у пожилых пациентов и у пациентов с легкой и умеренной почечной или печеночной недостаточностью были аналогичны изменениям в общей группе пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на диализе, обнаружены более высокие концентрации препарата (около 70 %). У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, так как препарат в основном метаболизируется в печени.

Фармакодинамика

Корипрен – комбинированный препарат, оказывает антигипертензивное действие.

Эналаприла малеат является солью  эналаприла, производной из двух аминокислот, L-аланина и L-пролина. После приема внутрь эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что приводит к повышению активности ренина плазмы (в связи с угнетением обратной связи ренин-релиз) и снижению секреции альдостерона. Хотя механизм действия эналаприла связан с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижение кровяного давления происходит даже у пациентов с низким уровнем ренина. При приеме эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией происходит снижение артериального давления без значительного увеличения частоты сердечных сокращений. Некоторым пациентам может потребоваться несколько недель лечения до достижения оптимального уровня артериального давления. Ингибирование активности АПФ обычно происходит в течение 2 - 4 часов после приема внутрь разовой дозы препарата. Снижение давления, как правило, происходит через час, максимальное снижение артериального давления наблюдается от 4 до 6 часов после приема препарата. Продолжительность действия препарата зависит от дозы, но при приеме в рекомендуемых дозах, антигипертензивные и гемодинамические эффекты, сохраняются в течение 24 часов.

Снижение артериального давления связано с уменьшением сопротивления периферических артерий и увеличением сердечного выброса, без изменений частоты сердечных сокращений. После приема эналаприла почечный кровоток увеличивается, в то время как скорость клубочковой фильтрации остается неизменной. Снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка наблюдалось после приема эналаприла у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью.

Лерканидипин является антагонистом кальция из группы дигидропиридина. Механизм антигипертензивного действия основан на прямом расслабляющем действии на сосуды гладких мышц, это связано с ингибированием трансмембранного притока кальция в сердечную и гладкую мускулатуру. Лерканидипин оказывает длительное антигипертензивное действие, не имеет отрицательного инотропного эффекта из-за его высокой сосудистой селективности. Острая гипотензия с рефлекторной тахикардией редко наблюдается у больных гипертонической болезнью применяющих лерканидипин. Как и у других асимметричных производных 1,4-дигидропиридина, антигипертензивной активностью в основном обладает (S)-энантиомер лерканидипина.

- лечение артериальной гипертензии, когда эналаприла 20 мг или лерканидипина 10 мг  недостаточно для коррекции артериального давления

- препарат Корипрен 20 мг/10 мг не следует применять для лечения  начальной стадии  гипертензии.

По 1 таблетке (10 мг/10 мг) 1 раз в день не менее чем за 15 мин до еды, предпочтительно утром. В зависимости от индивидуального эффекта доза может быть увеличена до 10 мг/20 мг.

Для каждого больного необходимо подбирать индивидуальную дозировку.

Пожилые пациенты: доза зависит от состояния функции почек (см. «Применение при нарушении функции почек»).

Применение в педиатрии

Корипрен не применяется у детей и подростков до 18 лет ввиду отсутствия клинических данных по эффективности и безопасности лекарственного средства.

Применение при нарушении функции почек

Особую осторожность следует соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Пациентам с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) и пациентам, находящихся на диализе Корипрен противопоказан.

Применение при нарушении функции печени

Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Особую осторожность следует соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и средней степенью выраженности недостаточности функции печени.

Безопасность препарата Корипрен оценивалась в пяти двойных слепых контролируемых клинических исследованиях и в двух долгосрочных открытых фазах дополнительного

лечения (после окончания клинических испытаний). В целом, 1,141 получали препарат Корипрен в дозе 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 20 мг/20 мг. Побочные реакции, наблюдавшиеся при комбинированной терапии, были аналогичными тем, которые уже наблюдались при применении компонентов препарата по отдельности. Наиболее распространенными побочными реакциями во время лечения препаратом Корипрен были кашель (4.03%),головокружение (1.67%) и головная боль (1.67%).

Сводная таблица побочных реакций

В таблице ниже, побочные реакции приведены по результатам клинических исследований Корипрен 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 20 мг/20 мг, для которых присутствует причинно-следственная связь, по классификации системно-органных классов MedDRA, которая зависит от частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000), не известно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В рамках каждой группы наблюдаемые побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Дополнительная информация об отдельных компонентах

Побочные реакции, о которых сообщалось в отношении отдельных компонентов препарата (эналаприла или лерканидипина), могут быть побочными реакциями и на Корипрен, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях и в послерегистрационный период.

Побочные эффекты, вызываемые эналаприлом

Очень часто

- головокружение

- нечеткость зрения

- нарушения слуха

- кашель

- тошнота

- астения

Часто

- диарея, боль в животе, изменение вкуса

- диспноэ

- депрессии

- одышка

- головная боль

- инфаркт миокарда, инсульт возможно вторичное развитие гипотензии в группах  высокого риска, аритмия, стенокардия, тахикардия

- артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), обморок, нарушение мозгового кровообращения, нарушение сердечного ритма, стенокардия, тахикардия, возможно вторичное развитие гипотензии в группах высокого риска

- извращение вкуса, диарея, абдоминальные боли

- сыпь

- повышение чувствительности/ангионевротический отек: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/ или гортани

- усталость, боль в груди

- повышение уровня калия, креатинина в крови

Нечасто

- анемия (в том числе апластическая и гемолитическая формы)

- гиперчувствительность, отеки (ангионевротический отек лица, конечностей,

  губ, языка, горла и/или гортани)

- спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность

- гипогликемия

- парестезии

- нарушение сна

- покраснение

- расстройства зрения

- вертиго, звон в ушах

- сердцебиение

- сосудистые нарушения

-  вестибулярное головокружение

- «приливы», ортостатическая гипотензия

- ринорея, фаринголареальные боли, дисфония, охриплость,

  бронхоспазм, астма

- сухость во рту, рвота, диспепсия, запор, дискомфорт в области живота, раздражение желудка язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит,  кишечная непроходимость

- гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция

- мышечные спазмы, мышечные судороги

-почечная недостаточность, гепатит- гепатоцеллюлярный или  холестатический, гепатит, включая некроз, холестаз (включая желтуху).

- протеинурия

- эректильная дисфункция

- недомогание

- повышение уровня мочевины в крови, гипонатриемия

Редко

- нейтропения, агранулоцитоз, заболевания костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, снижение гемоглобина, снижение гемотокрита, тромбоцитопения

- аутоиммунные заболевания

- нарушения метаболизма и обмена веществ

- анорексия

- психические расстройства

- расстройства нервной системы, нарушения сна и сновидения

- синдром Рейно

- инфильтрация легких, альвеолит аллергический, эозинофильная пневмония

- стоматит, в т.ч. афтозные язвы, глоссит

- холестаз (в том числе желтуха), печеночная недостаточность, гепатит холестатический, некроз печени

- мультиформная эритема, эритродермия, синдром Стивенса- Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некроз, пузырчатка, фоточувствительность

- нарушения костно-мышечной системы и со стороны соединительной ткани (лихорадка, серозит, васкулит, миалгии/миозит, артралгии/артрит)

- олигурия

- изменения со стороны репродуктивной системы и молочных желез, гинекомастия

- уменьшение уровня гемоглобина, уменьшение уровня гемотокрита, увеличение уровня печеночных ферментов, увеличение уровня билирубина в крови

- нарушения кровеносной и лимфатической систем

- положительные антинуклеарные антитела, повышенная скорость оседания эритроцитов, эозинофилия, лейкоцитоз

Очень редко

- кишечная эритема

- кишечный отек

- гепатобилиарные нарушения

Не известно

- Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

Побочные эффекты, вызванные лерканидипином

Часто

- сыпь

- нарушения костно-мышечной системы и со стороны соединительной ткани

Нечасто

- головная боль, головокружение

- тахикардия, учащенное сердцебиение

- приливы, обмороки

- нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

- периферические отеки

- покраснение лица

Редко

- сонливость

- расстройства нервной системы

- стенокардия, грудная боль

- тошнота, рвота, диспепсия, диарея, абдоминальные боли, нарушения со стороны печени

- миалгии

- полиурия

- сыпь

- астения, усталость

Очень редко

- гиперчувствительность

- обморок

- гипотензия

- психические расстройства

- пациенты с уже существующей стенокардией могут испытывать увеличение частоты, длительности и тяжести заболевания. В отдельных случаях может случиться инфаркт миокарда.

- артериальная гипотензия

- обратимое увеличение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови

- нарушения кожи и подкожных тканей

- частое мочеиспускание

- изменения общего состояния

- гипертрофия десен

- повышение чувствительности

- перикардиальная боль

- инфаркт миокарда

- пациенты с предварительно существовавшей стенокардией могут испытывать  приступы стенокардии с повышенной частотой, продолжительностью и степенью тяжести.