Левоцин: инструкция по применению

100 мл раствора содержит:

Активное вещество: левофлоксацина гемигидрат – 5.124 мг (эквивалентно левофлоксацину – 5.000 мг);

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлороводородная, натрия гидроксид, вода для инъекций

Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Прозрачный раствор зеленовато-желтого цвета.

Антибактериальные препараты для системного использования. Противомикробные препараты – производные хинолона. Фторхинолоны.

Код АТХ J01MA12

Фармакокинетика

Всасывание
При пероральном приеме левофлоксацин всасывается быстро и почти полностью, пиковая концентрация в плазме достигается в течение 1-2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 99-100%.
Пища не оказывает значительного эффекта на всасывание левофлоксацина.
Устойчивая концентрация препарата достигается в течение 48 ч после приема по схеме в дозировке 500 мг 1 или 2 раза в сутки.

Распределение
Около 30-40% левофлоксацина связывается с белком плазмы крови.
Средний объем распределения левофлоксацина составляет приблизительно 100 л после введения однократной и повторной дозы 500 мг, что указывает на обширное распределение в тканях организма.

Проникновение в ткани и жидкости тела
Было показано, что левофлоксацин проникает в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги, ткань легких, кожу (интерстициальная жидкость), ткань простаты и мочу. Однако левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформация
Левофлоксацин почти полностью метаболизируется, метаболитами являются дезметил-левофлоксацин и N-оксид левофлоксацина. Данные метаболиты содержат <5% дозы препарата и выделяются с мочой. Левофлоксацин стереохимически стабилен и не подвергается хиральной инверсии.

Выведение
После приема левофлоксацина внутрь или в/в введения препарат относительно медленно выводится из плазмы (t_/2: 6-8 ч). Выводится в основном почками (>85% введенной дозы).
Средний кажущийся общий клиренс левофлоксацина после введения однократной дозы 500 мг составил 175 +/- 29,2 мл/мин.
Не существует значительных различий в фармакокинетике левофлоксацина при внутривенном и пероральном способе применения, что подтверждает их взаимозаменяемость.

Линейность
Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью
На фармакокинетику левофлоксацина оказывает влияние почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается выведение препарата почками и почечный клиренс, увеличивается период полувыведения, как показано в нижеприведенной таблице.
Фармакокинетика при почечной недостаточности после перорального приема однократной дозы 500 мг.

Clкр [мл/мин]	<20	20-49	50-80
Clпоч. [мл/мин]	13	26	57
t1/2 [ч]	35	27	9

Не существует значительных отличий в фармакокинетике левофлоксацина у пациентов молодого и пожилого возраста, кроме связанных с различиями в клиренсе креатинина.

Половые различия
Отдельный анализ пациентов мужского и женского пола показал наличие очень незначительных половых различий в фармакокинетике левофлоксацина. Нет доказательств того, что данные половые различия обладают клинической значимостью.

Фармакодинамика

Левоцин является синтетическим антибактериальным средством класса фторхинолонов и S(-) энантиомером рацемического лекарственного вещества офлоксацина. Являясь антибактериальным фторхинолоном, Левоцин действует на комплекс ДНК-ДНК-гираза и топоизомеразу IV.

Степень бактерицидной активности Левоцина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке (Сmax) или площади под кривой (AUC) и минимальной ингибирующей концентрации (MIC).

Основной механизм резистентности обусловлен мутацией gyr-A. Существует перекрёстная резистентность между Левоцином и другими фторхинолонами.

В результате такого механизма действия между Левоцином и другими классами антибактериальных средств нет перекрёстной резистентности.

Рекомендованные EUCAST критерии МIС для левофлоксацина с разграничением чувствительных микроорганизмов от умеренно чувствительных и умеренно чувствительных от резистентных представлены в таблице ниже, посвящённой результатам МIС теста (мг/л).

Клинические критерии МIС для левофлоксацина по EUCAST (20.06.2006 г.)

Патогенный организм	Чувствительный	Резистентный
Enterobacteriacae	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Pseudomonas spp.	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Acinetobacter spp.	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Staphylococcus spp.	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
S. pneumoniae1	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
H. influenzae M. cararrhalis2	≤ 1 мг/л	> 1 мг/л
Критерии, не связанные с разновидностями3	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
1- Критерий Ч/Н был увеличен с 1,0 до 2,0 во избежание широкого типа дистрибуции МIС. Критерии связаны с терапией высокими дозами. 2- Штаммы с показателем МIС выше критерия встречаются Ч/Н очень редко, и о них ещё не сообщалось. На любом из таких изолятов нужно повторить тесты по идентификации и на антимикробную чувствительность, и если результат подтвердиться, изолят нужно послать в авторитетную лабораторию. 3- Критерии, не связанные с разновидностями, были установлены, главным образом, на основании фармакокинетических (фармакодинамических) данных, и они не зависят от дистрибуции показателей МIС отдельных штаммов. Они предназначаются для штаммов, в отношении которых ещё не указан специфичный для штамма критерий, а не для штаммов, в отношении которых тестирование чувствительности не рекомендовано, или в отношении которых существует недостаточно доказательств, что штаммы под вопросом являются подходящим объектом для изучения (Enterococcus, Neisseria, грамотрицательные анаэробы).

Рекомендованные Институтом клинических и лабораторных стандартов, CLSI (бывший NCCLS), критерии MIC для Левоцина с разграничением чувствительных микроорганизмов от умеренно чувствительных и умеренно чувствительных от резистентных представлены в таблице ниже, посвящённой результатам МIС теста (мкг/мл) или теста на диффузию на диске (диаметр зоны в мм с использованием диска с 5 мкг Левоцина).

Критерии МIС и диффузии на диске для Левоцина по CLSI (М100-S17, 2007 г.)

Патогенный организм	Чувствительный	Резистентный
Enterobacteriacae	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
не Enterobacteriacae	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
Acinetobacter spp.	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
Stenotrophomonas matophilial	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
Staphylococcus spp.	≤ 1 мкг/мл ≥19 мм	≥ 4 мкг/мл ≤ 15 мм
Enterococcus spp.	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
H. influenzae, M. cararrhalis1	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
бета-гемолитический Streptococcus	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
1- Отсутствие или редкая встречаемость резистентных штаммов исключает определение каких-либо категорий, отличных от «чувствительной» категории для штаммов, дающих результаты, которые наводят на мысль о «нечувствительной» категории; результаты теста по идентификации микроорганизма и на антимикробную активность следует подтвердить в авторитетной лаборатории с использованием референционного метода разведения, предлагаемого CLSI.

Преобладание резистентности у конкретных видов может изменяться в зависимости от географического положения и времени; желательно иметь данные о резистентности в конкретных регионах, особенно, при лечении тяжёлых инфекций. Необходимо получить рекомендации эксперта, если преобладание резистентности в конкретном регионе таково, что польза от лекарственного вещества сомнительна, по крайней мере, при некоторых типах инфекций.

Чувствительные микроорганизмы:

Аэробные грамположительные бактерии
Staphylococcus aureus^* чувствительный к метициллину, Staphylococcus saprophyticus, Стрептококки групп C и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae^*, Streptococcus pyogenes^*

Аэробные грамотрицательные бактерии
Burkholderia cepacia°, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae^*, Haemophilus para- influenzae^*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae^*, Moraxella catarrhalis^*, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri

Анаэробные бактерии
Peptostreptococcus

Другие
Chlamydophylia pneumoniae^*, Chlamydophylia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila^*, Mycoplasma pneumoniae^*, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum

Микроорганизмы, у которых возможна приобретённая резистентность

Аэробные грамположительные бактерии
Enterococcus faecalis^*, Staphylococcus aureus резистентный к метициллину, Коагулазо-отрицательные Staphylococcus spp.

Аэробные грамотрицательные бактерии
Acinetobacter baumannii^*, Citrobacter freundii^*, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae^*, Escherichia coli^*, Morganella morganii^*, Proteus mirabilis^*, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa^*, Serratia marcescens^*

Анаэробные бактерии
Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus°, Bacteroides thetaiotamicron°, Bacteroides vulgatus°, Clostridium difficile°.

^* клиническая эффективность была установлена в отношении чувствительных изолятов в одобренных клинических исследованиях.

° естественная умеренная чувствительность.

При госпитальных инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, может потребоваться комбинированная терапия.

Взрослым, для которых внутривенная терапия считается приемлемой, Левоцин, раствор для инфузии показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами:

- внебольничная пневмония

- инфекции кожи и мягких тканей

- инфекции мочевыводящих путей c осложнениями, в т.ч. пиелонефрит

- хронический бактериальный простатит

Необходимо следовать официальным руководствам по соответствующему применению антибактериальных средств.

Внутривенное применение:

Раствор Левоцин для инфузий назначают исключительно в медленной внутривенной инфузии 1 или 2 раза в день. Дозировка зависит от вида и тяжести инфекции и чувствительности предполагаемого возбудителя. После нескольких дней начального, внутривенного лечения в зависимости от состояния больного можно перейти на пероральное лечение (250 мг или 500 мг таблетки Левоцина). Учитывая биоэквивалентность пероральной и парентеральной форм, можно применять ту же самую дозировку.

Продолжительность внутривенной инфузии:

Продолжительность вливания для 250 мг раствора Левоцина должна быть не менее 30 минут, а для 500 мг раствора для инфузии - не менее 60 минут (см. «Особые указания»).

Совместимость с другими растворами для инфузии:

Левоцин, раствор для инфузий совместим со следующими растворами для инфузии:

- 0,9% физиологический раствор

- 5% раствор глюкозы для инъекций

- 2,5% раствор глюкозы в растворе Рингера,

- комбинированные растворы для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).

Несовместимость

Левоцин 5 мг/мл, раствор для инфузий не подлежит смешиванию с гепарином и щелочными растворами (например, натрия гидрокарбонат).

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами за исключением тех, которые указаны выше.

Длительность терапии:

Длительность терапии зависит от течения заболевания (см. таблицу ниже). Подобно любой другой антибактериальной терапии, назначение Левоцина (раствора и таблеток) следует продолжать ещё не менее 48-72 часов после наступления афебрильного состояния или появления признаков эрадикации бактерий.

Дозировка у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >50 мл/мин)

Показание к применению	Суточная доза (в зависимости от тяжести заболевания)	Продолжительность лечения1 (в зависимости от тяжести заболевания)
Внебольничная пневмония	500 мг 1 или 2 раза в сутки	7-14 дней
Пиелонефрит	500 мг 1 раз в сутки	7-10 дней
Осложненные инфекции мочевыводящих путей	500 мг 1 раз в сутки	7-14 дней
Хронический бактериальный простатит	500 мг 1 раз в сутки	28 дней
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей	500 мг 1 или 2 раза в сутки	7-14 дней

¹ Продолжительность лечения включает внутривенное плюс пероральное лечение. Время, необходимое для перехода от внутривенного на пероральный прием зависит от клинической ситуации, от 2 до 4 дней.

Особые группы пациентов

Дозировка при нарушении почечной функции (клиренс креатинина ≤50 мл/мин)

Клиренс креатинина	Режим дозирования
	250 мг/24 ч	500 мг/24 ч	500 мг/12ч
	первая доза: 250 мг	первая доза: 500 мг	первая доза: 500 мг
50-20 мл/мин	далее: 125 мг/24 ч	далее: 250 мг/24 ч	далее: 250 мг/12 ч
19-10 мл/мин	далее: 125 мг/48 ч	далее: 125 мг/24 ч	далее: 125 мг/12 ч
<10 мл/мин (в т.ч. гемодиализ и ХАПД)1	далее: 125 мг/48 ч	далее: 125 мг/24 ч	далее: 125 мг/24 ч

После гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (ХАПД) нет необходимости в дополнительной дозе препарата.

Больные с нарушенной функцией печени

Корректировка дозы для таких больных не требуется, поскольку Левоцин не подвергается существенному метаболизму в печени и выводится, главным образом, почками.

Больные пожилого возраста

Корректировка дозы пожилым больным не требуется, за исключением той, которая может потребоваться в случае нарушения функции почек (см. «Особые указания» - «Тендинит и разрыв сухожилий» и «Удлинение интервала QT»).

Дети

Левоцин противопоказан детям и находящимся в процессе роста подросткам.

Внутри каждой группы, сформированной в зависимости от частоты возникновения, нежелательные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.

Часто (≥1/100, <1/10)
- бессонница, головная боль, головокружение
- тошнота, рвота, диарея
- повышение уровня печеночных ферментов например, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП))
- флебит
- реакция на месте инфузии (боль, покраснение)

Нечасто (≥1/1000, <1/100)
- грибковая инфекция, включая инфекцию Candida
- резистентность патогена
- лейкопения, эозинофилия
- анорексия
- беспокойство
- состояние спутанности сознания, повышенная возбудимость
- сонливость, тремор, дисгевзия
- вертиго
- одышка
- боль в животе, диспепсия, метеоризм, запор
- повышение уровня билирубина в крови
- сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз
- артралгия, миалгия
- повышение уровня креатинина в крови
- астения

Редко (≥1/10000, <1/1000)
- тромбоцитопения, нейтропения
- ангионевротический отек, гиперчувствительность (см. «Особые указания»)
- гипогликемия, в особенности у пациентов с диабетом (см. «Особые указания»)
- психотические реакции (например, с галлюцинациями, паранойей)
- депрессия, ажитация
- необычные сновидения, кошмары
- конвульсии (см. «Противопоказания» и «Особые указания»)
- парестезия
- нарушение зрения, такие как нечеткость (см. «Особые указания»)
- тиннитус
- тахикардия, сердцебиение
- гипотензия
- заболевания сухожилий (см. «Противопоказания» и «Особые указания»), включая тендинит (например, ахиллова сухожилия)
- мышечная слабость, которая может иметь особое значение у пациентов, больных миастения гравис (см. «Особые указания»)
- острая почечная недостаточность (например, вследствие интерстициального нефрита)
- пирексия

Частота неизвестна
- панцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия
- анафилактический шок (анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда возникать даже после введения первой дозы препарата)
- анафилактоидный шок (кожно-слизистые реакции могут иногда возникать даже после введения первой дозы препарата)
- гипергликемия
- гипогликемическая кома (см. «Особые указания»)
- психотические расстройства с поведением, представляющим опасность для самого пациента, включая суицидальное мышление или попытку суицида (см. «Особые указания»)
- периферическая сенсорная нейропатия (см. «Особые указания»)
- периферическая сенсомоторная нейропатия (см. «Особые указания»)
- паросмия включая аносмию
- дискинезия, экстрапирамидное расстройство
- агевзия
- обморок
- доброкачественная внутричерепная гипертензия
- временная потеря зрения (см. «Особые указания»)
- потеря, нарушение слуха
- желудочковая тахикардия, которая может привести к остановке сердца.
- желудочковая аритмия и трепетание-мерцание желудочков (наблюдается в основном у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT), удлинение интервала QT на ЭКГ (см. «Особые указания и «Передозировка»)
- бронхоспазм, аллергический пневмонит
- диарея-геморрагическая, в очень редких случаях может указывать на наличие энтероколита, включая псевдомембранозный колит (см. «Особые указания»), панкреатит
- желтуха и тяжелое повреждение печени, включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом, главным образом, у пациентов с тяжелым основным заболеванием (см. «Особые указания»), гепатит
- токсический эпидермальный некролиз Синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, реакция фотосенсибилизации (см. «Особые указания»), лейкоцитокластический васкулит, стоматит
- рабдомиолиз, разрыв сухожилий (например, ахиллова сухожилия) (см. «Противопоказания» и «Особые указания»)
- разрыв связок, мышц
- артрит
- боль (включая боль в спине, груди и конечностях)

Прочие нежелательные эффекты, которые были связаны с применением фторхинолонов, включают:

- приступы порфирии у больных порфирией.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.