Методжект Алматы

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты другие.

Метотрексат.

Код АТХ L04AX03

- активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов

- полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным идиопатическим артритом в активной форме при недостаточной эффективности терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)

- тяжелые, не поддающиеся лечению, инвалидизирующие формы псориаза при отсутствии адекватного ответа на другие виды терапии, такие как фототерапия, ПУВА-терапия и ретиноиды

- тяжелые формы псориатического артрита у взрослых

- болезнь Крона от легкой до умеренной степени тяжести в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами у взрослых пациентов, рефракторных к тиопуринам или с их непереносимостью.

- гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

- тяжелая печеночная недостаточность

- злоупотребление алкоголем

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

- нарушения системы кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия

- тяжелые, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез, ВИЧ или другие синдромы иммунодефицита

- язвы в ротовой полости и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в активной фаз

- беременность и период кормления грудью

- одновременная вакцинация живыми вакцинами

- детский возраст до 3 лет

Важное предупреждение о дозировании метотрексата (Методжекта)

При лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, псориаза и псориатического артрита и болезни Крона метотрексат (Методжект) следует применять только один раз в неделю. Ошибки в дозировке при применении метотрексата (Методжект) могут привести к серьезным нежелательным реакциям, включая смерть. Необходимо внимательно прочитать данный раздел инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Метотрексат должен назначаться врачами, имеющими знания о рисках терапии метотрексатом и опыт применения метотрексата.

При применении Методжекта в форме шприц-ручки и автоинжектора пациенты могут сами делать подкожные инъекции.

Для самостоятельного введения Методжекта пациенты должны быть обучены правильной технике подкожных инъекций. Первое самостоятельное подкожное введение Методжекта в форме шприц-ручки или в форме автоинжектора следует провести под непосредственным наблюдением врача. Методжект вводится подкожно 1 раз в неделю.

Пациента следует четко проинформировать о применении препарата только один раз в неделю. Рекомендуется назначить определенный день недели для проведения инъекции.

Пациентов необходимо четко проинформировать о необходимости введения препарата один раз в неделю, а не ежедневно. Пациентов, проходящих курс лечения, следует наблюдать должным образом для своевременного выявления и оценки признаков возможного токсического воздействия или нежелательных реакций с минимальной задержкой. Поэтому лечение метотрексатом следует начинать и проводить только под руководством врачей, имеющих знания и опыт применения терапии антиметаболитами. Ввиду возможного развития тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах предосторожности.

Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом после периода отсутствия лечения

Необходимо выполнить полный общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина, рентгенограмму грудной клетки и исследование функции почек. При наличии клинических показаний следует исключить туберкулез и гепатит.

Во время лечения (не реже одного раза в месяц в течение первых шести месяцев лечения и каждые 3 месяца впоследствии)

При увеличении дозы необходимо рассмотреть повышение частоты мониторинга пациентов.

1. Обследование для выявления изменений слизистой оболочки полости рта и глотки.

2. Полный общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, и на фоне очевидно безопасных доз. В случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых признаках и симптомах, указывающих на инфекцию. Пациентам, которые одновременно получают препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), требуется тщательный мониторинг с контролем числа форменных элементов крови и тромбоцитов.

3. Исследование функции печени: особое внимание необходимо уделять выявлению возможного токсического влияния на печень. Не следует начинать или следует прекратить лечение в случае обнаружения отклонений при исследовании функции печени или биопсии печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе. Такие нарушения обычно исчезают в течение 2 недель, после чего по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено. Отсутствует очевидная необходимость проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности у пациентов с ревматологическими заболеваниями. Спорным остается вопрос о проведении биопсии печени у пациентов с псориазом перед началом и во время лечения. Проведение дальнейших исследований необходимо для того, чтобы установить, возможно ли достаточно точное определение гепатотоксичности с помощью серийного биохимического анализа крови или пропептида коллагена III. Оценку следует проводить в каждом случае индивидуально и с дифференциацией между пациентами без факторов риска и пациентами с факторами риска, такими как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, стойкое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, значимое применение гепатотоксичных препаратов или химических веществ в анамнезе и длительное лечение метотрексатом или совокупная доза препарата 1,5 г и более.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови: у 13-20 % пациентов сообщалось о транзиторном повышении активности трансаминаз до 2-3 раз выше верхней границы нормы. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении лечения.

Ввиду потенциального токсического воздействия метотрексата на печень во время лечения пациентов, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или значительно сократить употребление алкоголя. У пациентов, применяющих другие гепатотоксические лекарственные препараты или препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), требуется тщательный мониторинг активности печеночных ферментов. Это также необходимо принимать во внимание при одновременном применении лекарственных средств с гематологической токсичностью (например, лефлуномид).

4. Функцию почек следует контролировать с помощью функциональных тестов и анализа мочи. Поскольку метотрексат выводится в основном почками, в случае нарушения функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме крови, что может привести к тяжелым нежелательным эффектам.

В случае возможного снижения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) мониторинг следует проводить чаще. Это относится, в частности, к случаям одновременного применения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, вызывающих повреждение почек (например, нестероидные противовоспалительные препараты), а также препаратов, способных нарушать процесс кроветворения.

Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

5. Оценка дыхательной системы: особое внимание следует обращать на симптомы нарушения функции легких и, в случае необходимости, следует провести соответствующие тесты функции легких. Поражение легких требует быстрой диагностики и отмены метотрексата. Симптомы поражения легких (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении и требуют прерывания лечения и тщательного обследования. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто сопровождающийся эозинофилией, и были описаны случаи с летальным исходом. Несмотря на то, что клинические симптомы разнообразны, типичными признаками индуцированного метотрексатом поражения легких являются лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтратов на рентгенограмме грудной клетки; необходимо исключить инфекцию. Такое поражение может возникать при любых дозах.

Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо проведение срочного обследования для подтверждения диагноза.

6. За счет влияния на иммунную систему метотрексат способен нарушать ответ на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность также требуется при наличии хронических неактивных инфекционных заболеваний (например, Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. В период терапии метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

При применении низких доз метотрексата у пациентов могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение следует прекратить. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.

Одновременное применение антагонистов фолиевой кислоты, таких как триметоприм/сульфометоксазол, в редких случаях может увеличить риск развития острой мегалобластной панцитопении.

Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения дерматита, вызванного облучением, и солнечных ожогов. Псориатические очаги могут обостряться при УФ-облучении и одновременной терапии метотрексатом.

Выведение метотрексата замедленно у пациентов с накоплением жидкости в интерстициальном пространстве (асцит, плевральный выпот). Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном мониторинге токсичности, и может потребоваться уменьшение дозы или, в некоторых случаях, прекращение лечения метотрексатом. Перед началом лечения метотрексатом асцит и плевральный выпот должны быть дренированы.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками развития токсических эффектов и требуют прекращения терапии. В противном случае может произойти перфорация кишечника, приводящая к геморрагическому энтериту и смерти.

Применение витаминных препаратов или других препаратов, содержащих фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, может снижать эффективность метотрексата.

При лечении псориаза применение метотрексата должно ограничиваться тяжелыми, не поддающимися лечению, инвалидизирующими формами псориаза при отсутствии адекватного ответа на другие виды терапии, но только в тех случаях, когда диагноз был установлен с помощью биопсии и/или после консультации с врачом-дерматологом.

У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, наблюдалась энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия, развитие которой не может быть исключено при терапии метотрексатом по показаниям, не связанным с онкологией.

Сообщалось, что метотрексат вызывает у людей олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею, проявлявшиеся во время терапии и в течение непродолжительного времени после ее окончания, а также влияет на сперматогенез и овогенез и может снижать детородную функцию во время лечения, данные эффекты обратимы после прекращения лечения.

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборты и пороки развития плода у человека. Следовательно, возможные риски в отношении репродуктивной функции, прерывания беременности и врожденных пороков развития следует обсудить с женщинами детородного возраста. Перед применением метотрексата необходимо подтвердить отсутствие беременности.

Во время лечения, а также в течение, по меньшей мере, шести месяцев после прекращения терапии женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

В одной дозе этого лекарственного средства содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. он практически не содержит натрий.

Применение у детей

Не рекомендуется применение у детей младше 3 лет ввиду недостаточных данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе.

Оксид азота

Использование оксида азота усиливает влияние метотрексата на метаболизм фолата, что приводит к повышенной токсичности такой, как тяжелая непредсказуемая миелосупрессия и стоматит. Хотя это влияние может быть уменьшено путем введения фолината кальция, следует избегать одновременного приема закиси азота и метотрексата.

Алкоголь, гепатотоксичные и гематоксичные лекарственные средства

Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, одновременно принимающими другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), необходимо проводить тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного применения препаратов с гематологической токсичностью (например, лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин). При одновременном применении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированная терапия метотрексатом и ретиноидами, такими как ацитретин или этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Антибиотики для приема внутрь

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут воздействовать на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата путем подавления кишечной микрофлоры или бактериального метаболизма.

Антибиотики

Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут, в отдельных случаях, уменьшать почечный клиренс метотрексата, вызывая, таким образом, увеличение концентрации метотрексата в сыворотке крови с возможным развитием одновременной гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Связывание лекарственных средств с белками плазмы крови

Метотрексат связывается с белками крови и может вытесняться другими связывающимися с белками препаратами, такими как салицилаты, гипогликемическими средствами, диуретиками, сульфаниламидами, дифенилгидантоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, а также парааминобензойной кислотой и препаратами из группы противовоспалительных препаратов, что может привести к повышению токсичности при совместном применении.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты

Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики, и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и приводить к увеличению его концентраций в сыворотке крови, что вызывает увеличение гематологической токсичности. Существует также возможность увеличения токсичности при комбинированном применении низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или салицилатов.

Лекарственные средства, вызывающие нежелательные реакции со стороны костного мозга

В случае лечения препаратами, вызывающими нежелательные реакции со стороны костного мозга (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность возникновения выраженных нарушений кроветворения.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов

Совместное применение препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметоксазол) может привести к увеличению токсичности метотрексата. Особая осторожность требуется в случае уже существующего дефицита фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие фолиевую кислоту или фолиниевую кислоту

Применение витаминных препаратов или других препаратов, содержащих фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производных может снижать эффективность метотрексата.

Другие противоревматические лекарственные средства

При одновременном проведении терапии метотрексатом и другими противоревматическими лекарственными средствами (например, препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином), усиления токсических эффектов метотрексата, как правило, не ожидается.

Сульфасалазин

Несмотря на то, что комбинация метотрексата и сульфасалазина может быть причиной увеличения эффективности метотрексата и, таким образом, привести к повышению частоты нежелательных эффектов за счет подавления сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, такие нежелательные эффекты наблюдались в нескольких исследованиях только в редких случаях.

Меркаптопурин

Метотрексат увеличивает концентрацию меркаптопурина в плазме крови. Следовательно, при комбинации метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении ингибиторов протонного насоса, таких как омепразол или пантопразол, возможны лекарственные взаимодействия. Совместное применение метотрексата и омепразола увеличивает время выведения метотрексата почками. Сообщалось об одном случае снижения выведения почками метаболита, 7-гидроксиметотрексата, при применении в комбинации с пантопразолом, что сопровождалось миалгией и дрожью.

Теофиллин

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; при совместном применении с метотрексатом следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин

Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления чрезмерного количества напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, черный чай).