Пазопаниб-Виста Шымкент

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Протеинкиназы ингибиторы. Протеинкиназы ингибиторы другие. Пазопаниб.

Код АТХ: L01EX03.

Почечно-клеточный рак (ПКР)

- лечение взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком в качестве препарата первой линии и пациентов, которые предварительно получали цитокиновую терапию в связи с прогрессированием заболевания

Саркома мягких тканей (СМТ)

- лечение взрослых пациентов с селективными подтипами распространенной саркомы мягких тканей, у которых отмечалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после начала (нео) адъювантной терапии или у взрослых пациентов, предварительно получавших стандартную химиотерапию по поводу метастатической саркомы мягких тканей.

Эффективность и безопасность были установлены только для некоторых гистологических подтипов опухолей СМТ.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных под пунктом «Состав лекарственного препарата».

Влияние на функцию печени

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности (включая случаи с летальным исходом) во время применения пазопаниба. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью пазопаниб следует назначать с осторожностью и проводить тщательный мониторинг. Рекомендованная доза пазопаниба составляет 800 мг один раз в сутки для пациентов с легкими отклонениями сывороточных печеночных проб от нормы (нормальный уровень билирубина и любое повышение АЛТ или повышенный уровень билирубина до 1,5 раз выше ВГН, независимо от значений АЛТ). Снижение суточной дозы до 200 мг рекомендуется для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (показатель билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Пазопаниб не рекомендован пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Воздействие препарата при дозировке 200 мг значительно снижено, хотя и существенно варьируется, у таких пациентов с показателями, которые считаются недостаточными для получения клинически значимого эффекта.

Клинические исследования пазопаниба продемонстрировали повышение уровня трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина в сыворотке крови. В большинстве случаев сообщалось об изолированном повышении АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения щелочной фосфатазы или билирубина. Пациенты старше 60 лет подвержены большему риску повышения уровня АЛТ от легкого (превышение ВГН более чем в 3 раза) до тяжелого (превышение ВГН более чем в 8 раз). Пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 подвержены повышенному риску повышения АЛТ, связанного с приемом пазопаниба. Следует проводить мониторинг функции печени у всех пациентов, получающих пазопаниб, независимо от генотипа и возраста.

Печеночные сывороточные пробы следует проводить до начала лечения пазопанибом, а также на 3, 5, 7 и 9 неделю, а затем на 3 и 4 месяце вместе с дополнительными анализами. Периодические анализы затем следует проводить через 4 месяца.

В таблице 1 приведены указания по корректировке дозы для пациентов с начальными показателями общего билирубина ниже, чем 1,5 ВГН, а также АСТ и АЛТ ниже, чем 2 ВГН:

Таблица 1. Корректировка дозы при гепатотоксичности, вызванной препаратом

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ, и его следует проводить с осторожностью и при тщательном наблюдении состояния пациента.

Гипертензия

При клинических исследованиях пазопаниба наблюдались случаи гипертензии, включая впервые диагностированные симптоматические случаи повышения кровяного давления (гипертонический криз). Перед началом применения пазопаниба следует тщательно контролировать артериальное давление. Следует проводить контроль гипертензии сразу после начала лечения (не позднее чем через неделю после начала приема пазопаниба) и регулярно после этого для обеспечения контроля артериального давления. Повышение уровня артериального давления (систолическое давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.) возникало в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9‑му дню и в 90 % случаев в течение первых 18 недель). Артериальное давление следует контролировать и незамедлительно проводить лечение с применением сочетания гипотензивной терапии и изменения дозировки пазопаниба (прерывание приема препарата и возобновление со сниженной дозировкой на основании клинической оценки). Прием пазопаниба следует прекратить при наличии признаков гипертонического криза или в случае тяжелой степени гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось о возникновении СОЗЭ/СОЗЛ при приеме пазопаниба. СОЗЭ/СОЗЛ может проявляться следующими симптомами: головная боль, гипертония, судороги, вялость, спутанность сознания, слепота, другие визуальные и неврологические нарушения, которые могут приводить к летальному исходу. В случае развития у пациента СОЗЭ/СОЗЛ следует полностью отменить лечение пазопанибом.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / Пневмонит

Сообщалось о случаях ИБЛ, которая может привести к летальному исходу в связи с применением пазопаниба. Необходимо контролировать пациентов для выявления респираторных симптомов, свидетельствующих об ИБЛ или пневмоните, и прием препарата должен быть прекращен в случае развития у пациентов ИБЛ или пневмонита.

Нарушения функции сердца / сердечная недостаточность

Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом лечения пазопанибом у пациентов с существующей сердечной дисфункцией. Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности или с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормы не изучалась.

В клинических исследованиях были зафиксированы случаи нарушения работы сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и сниженная ФВЛЖ. В рамках рандомизированного сравнительного исследования пазопаниба и сунитиниба при лечении ПКР (VEG108844) проводили измерения первоначальных и последующих показателей ФВЛЖ. Нарушения функции миокарда возникали у 13 % (47/362) пациентов в группе пазопаниба, в сравнении с 11 % (42/369) пациентов в группе сунитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5 % пациентов в обеих группах. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %) в исследовании III фазы при лечении СМТ VEG110727. Обнаружено снижение ФВЛЖ у пациентов, у которых проводили измерения ФВЛЖ после базового показателя и последующие измерения ФВЛЖ, у 11 % (15/140) в группе пазопаниба, в сравнении с 3 % (1/39) в группе плацебо.

Факторы риска

У тринадцати из 15 пациентов в группе пазопаниба в исследовании III фазы при лечении СМТ наблюдалась сопутствующая гипертензия, которая могла усугублять нарушения функции сердца у пациентов в группе риска, повышая сердечную постнагрузку. 99 % пациентов (243/246), участвовавших в исследовании III фазы при лечении СМТ, включая 15 указанных пациентов, получали антрациклин. Предшествующая терапия антрациклином может представлять собой фактор риска возникновения нарушений функции сердца.

Результаты:

Четыре из 15 участников полностью восстановились (в пределах 5 % от первоначальных показателей), и 5 восстановились частично (в обычных пределах, но > 5 % ниже первоначальных показателей). Один участник не восстановился, и отсутствуют данные о последующем наблюдении по другим 5 участникам.

Контроль

Прерывание приема пазопаниба и/или снижение дозировки следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. раздел о гипертензии выше) у пациентов со значительным снижением ФВЛЖ, согласно клиническим показаниям.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет наличия клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Рекомендуется проводить первоначальную и периодическую оценку ФВЛЖ у пациентов с риском нарушений функции сердца.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт»

В клинических исследованиях пазопаниба наблюдались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Пациентам, имеющим в анамнезе удлинение интервала QT, принимающим антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также пациентам с соответствующими заболеваниями сердца пазопаниб следует использовать с осторожностью. При применении пазопаниба рекомендовано делать предварительную и последующие периодические электрокардиограммы и поддерживать уровень электролитов (например, кальция, магния, калия) в пределах нормы.

Артериальный тромбоз

Во время клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, ишемии миокарда, ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Воздействие пазопаниба на пациентов, перенесших заболевание в течение предыдущих 6 месяцев, не изучалось. Решение о назначении лечения следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.

Тромбоэмболия венозных сосудов

В клинических исследованиях пазопаниба наблюдались случаи венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и легочную эмболию с летальным исходом. При исследовании лечения ПКР и СМТ частота появления таких осложнений была выше в группе пациентов с СМТ (5 %), чем в группе пациентов с ПКР (2 %).

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Сообщалось о случаях ТМА в клинических исследованиях пазопаниба, принимаемого в качестве монотерапии, в сочетании с бевацизумабом и в сочетании с топотеканом. В случае развития у пациента ТМА следует полностью отменить лечение пазопанибом. После прекращения лечения наблюдалось прекращение симптомов ТМА. Пазопаниб не показан к применению в сочетании с другими препаратами.

Кровотечения

При проведении клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений. Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом. Пазопаниб не подвергали исследованиям с участием пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутримозговые кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные (ЖК) кровотечения в течение последних 6 месяцев. Пазопаниб следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения кровотечения.

Аневризмы и расслоения артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или расслоению артерий. Перед началом применения пазопаниба этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризмы в анамнезе.

Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

При применении пазопаниба отмечались случаи перфорации и образования свищей ЖКТ. Зарегистрированы случаи перфорации с летальным исходом. Пазопаниб следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения перфорации или свищей ЖКТ.

Заживление ран

Официальных исследований влияния пазопаниба на заживление ран не проводились. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством. Решение о возобновлении приема пазопаниба после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

Гипотиреоз

В клинических исследованиях пазопаниба имели место случаи гипотиреоза. Рекомендуется провести исходное лабораторное исследование функции щитовидной железы; пациентам с гипотиреозом следует провести лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала лечения пазопанибом. При лечении пазопанибом все пациенты должны обследоваться на предмет наличия признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. Необходимо периодически проводить лабораторный контроль функции щитовидной железы и принимать меры в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Протеинурия

Во время клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется первоначальный и периодический мониторинг динамики протеинурии во время лечения, и пациенты должны наблюдаться на предмет прогрессирования протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

На фоне применения пазопаниба отмечались случаи развития СЛО, включая фатальные. Факторы риска развития СЛО включают быстрый рост опухоли, высокую опухолевую нагрузку, нарушение функции почек и дегидратацию. До начала применения пазопаниба следует провести профилактические мероприятия, например, лечение высокого уровня мочевой кислоты ивнутривенная гидратация. Следует обеспечить тщательное наблюдение и соответствующую терапию в соответствии с клиническими показаниями в группе пациентов высокого риска.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях пазопаниба при распространенной саркоме мягких тканей имели место случаи пневмоторакса. Пациенты, принимающие пазопаниб, требуют тщательного наблюдения на предмет развития признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции

Наблюдалось развитие серьезных инфекций (с нейтропенией и без), в некоторых случаях с летальным исходом.

Совместное применение с другими противоопухолевыми препаратами

Клинические исследования пазопаниба в сочетании с другими противоопухолевыми средствами терапии (включая пеметрексед, лапатиниб или пембролизумаб) были прекращены досрочно ввиду риска высокой токсичности и/или смертности, а безопасная и эффективная комбинированная доза не была определена.

Взаимодействия

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина (P‑gp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в связи с риском увеличения степени воздействия пазопаниба. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальным ингибирующим действием на CYP3А4, P‑gp и BCRP.

Совместное применение с индукторами CYP3A4 следует избегать в связи с риском уменьшения воздействия пазопаниба.

Наблюдались случаи гипергликемии во время совместного применения с кетоконазолом.

Совместный прием пазопаниба с субстратами уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) (например, иринотекан) следует назначать с осторожностью, так как пазопаниб является ингибитором UGT1A1.

Следует избегать употребления грейпфрутового сока по время лечения пазопанибом.

Информация о вспомогательных веществах.

1 таблетка 200 мг лекарственного средства Пазопаниб-Виста содержит 26,20 мг натрия.

1 таблетка 400 мг лекарственного средства Пазопаниб-Виста содержит 52,40 мг натрия.

Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Влияние других лекарственных средств на пазопаниб

Исследования in vitro показали, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Следовательно, ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб представляет собой субстрат CYP3A4, P-gp и BCRP.

Совместное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с сильным ингибитором CYP3A4 и P‑gp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) на протяжении 5 дней показало увеличение AUC_(0–24) и C_max на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с приемом исключительно пазопаниба (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). Сравнение фармакокинетических параметров пазопаниба C_max (диапазон средних значений от 27,5 до 58,1 мкг/мл) и AUC_(0–24) (диапазон средних значений от 48,7 до 1040 мкг*ч/мл) после приема только пазопаниба 800 мг и после приема пазопаниба 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (среднее C_max 59,2 мкг/мл, среднее AUC_(0–24) 1300 мкг*ч/мл) показало, что в присутствии сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp снижение дозы пазопаниба до 400 мг раз в сутки у большинства пациентов приводит к систематическому воздействию аналогичному тому, что наблюдается после приема только 800 мг пазопаниба один раз в сутки. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба может быть выше, чем та, которая наблюдалась после введения 800 мг пазопаниба отдельно.

Совместное применение с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. Грейпфрутовый сок содержит ингибитор CYP3A4 и также может увеличивать концентрацию пазопаниба в плазме крови.

Применение 1500 мг лапатиниба (субстрата и слабого ингибитора CYP3A4, P-gp и сильного ингибитора BCRP) с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению примерно на 50–60 % средних величин AUC_(0–24) и C_max пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозировке 800 мг. Ингибирование P-gp и/или BCRP лапатинибом, вероятно, способствует усилению воздействия пазопаниба.

Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BSRP, такими как лапатиниб, приведет к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Совместный прием пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP также может изменять воздействие и распределение пазопаниба, включая распределение препарата в центральной нервной системе (ЦНС).

Следует избегать совместного применения пазопаниба и сильных ингибиторов CYP3A4. Если отсутствует приемлемая с медицинской точки зрения альтернатива мощным ингибиторам CYP3A4, то следует снизить дозу пазопаниба до 400 мг в сутки во время совместного приема. В таком случае необходимо обратить особое внимание на побочные реакции и в случае возникновения вызванных препаратом нежелательных явлений рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы пазопаниба.

Следует избегать комбинации препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на P-gp и BCRP.

Индукторы CYP3A4, P-gp и BCRP

Индукторы CYP3A4, например, рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Совместный прием пазопаниба с сильными индукторами P-gp и BCRP может изменять воздействие и распределение пазопаниба, включая распределение препарата в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной индуцирующей активностью в отношении фермента или переносчика.

Влияние пазопаниба на другие лекарственные средства

В исследованиях in vitro микросом печени человека было показано, что пазопаниб ингибирует ферменты CYP 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Потенциальная индукция CYP3A4 человека была продемонстрирована в анализе PXR человека in vitro. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, было показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат СYP1А2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у пациентов с онкологическими заболеваниями. Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и C_max мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33–64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Совместное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м² (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и C_max паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно.

На основании значений in vitro IC₅₀ и in vivo C_max в плазме, метаболиты GSK1268992 и GSK1268997 могут усилить общее ингибирующее действие пазопаниба на BCRP. Более того, нельзя исключить ингибирование BCRP и P-gp пазопанибом в желудочно-кишечном тракте. Следует соблюдать осторожность при совместном применении пазопаниба с другими пероральеыми субстратами BCRP и P‑gp.

In vitro пазопаниб ингибировал транспортный полипептид органических анионов человека (ОАТР1В1). Нельзя исключать влияние пазопаниба на фармакокинетику субстратов ОАТР1В1 (например, статинов, см. «Действие совместного применения пазопаниба и симвастатина» ниже).

Пазопаниб является ингибитором фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) in vitro. Активный метаболит иринотекана, SN-38, является субстратом для OATP1B1 и UGT1A1. Совместный прием пазопаниба 400 мг один раз в сутки с цетуксимабом 250 мг/м² и иринотеканом 150 мг/м² приводили к усилению систематического воздействия SN-38 примерно на 20 %. Пазопаниб может в большей степени влиять на фармакокинетику SN-38 у пациентов с полиморфизмом UGT1A1*28 по сравнению с пациентами с аллелью дикого типа. Однако генотип UGT1A1 не всегда обусловливал влияние пазопаниба на фармакокинетику SN-38. Следует соблюдать осторожность при совместном применении пазопаниба с субстратами UGT1A1.

Действие совместного приема пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина повышает частоту возникновения повышенных уровней АЛТ. Результаты анализа с применением обобщенных данных из клинических исследований пазопаниба показывает, что АЛТ более чем в три раза выше ВГН наблюдались у 126/895 (14 %) пациентов, которые не принимали статины, в сравнении с 11/41 (27 %) пациентов, которые принимали сопутствующую терапию симвастатином (р = 0,038). Если у пациентов, проходящих сопутствующую терапию симвастатином, развивается повышенный уровень АЛТ, необходимо следовать указаниям по дозировке пазопаниба и прекратить прием симвастатина. Кроме того, совместное применение пазопаниба и других статинов следует прописывать с осторожностью, так как имеется недостаточно данных для выполнения оценки их влияния на уровень АЛТ. Нельзя исключить влияние пазопаниба на фармакокинетику других статинов (например, аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина).

Влияние приема пищи на пазопаниб

Прием пазопаниба вместе с насыщенной и бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и C_max препарата. Таким образом, пазопаниб необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после еды.

Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и Cmax), т. е. следует избегать совместного применения пазопаниба и препаратов, повышающих рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи 1 раз в сутки вечером одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагониста Н2-рецепторов пазопаниб следует принимать вне приема пищи как минимум за 2 часа до или по меньшей мере через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после приема антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Дети

Поскольку механизм действия пазопаниба может серьезно повлиять на рост и созревание органов в период раннего постнатального развития у грызунов, пазопаниб не следует назначать детям младше 2 лет.

Беременность/ Контрацепция у мужчин и женщин

Нет достаточных данных об использовании пазопаниба беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Пазопаниб не следует применять во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения пазопанибом. Если женщина принимала пазопаниб во время беременности или забеременела на фоне приема пазопаниба, необходимо донести до нее информацию о потенциальном вредном воздействии препарата на плод.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение как минимум двух недель после получения последней дозы пазопаниба, а также избегать наступления беременности в период лечения пазопанибом.

Пациентам мужского пола (включая прошедших вазэктомию) следует использовать презервативы при половом акте во время приема пазопаниба и как минимум в течение 2 недель после приема последней дозы пазопаниба, чтобы избежать потенциального воздействия препарата на беременных партнерш и на репродуктивную функцию партнерш.

Кормление грудью

Безопасность приема пазопаниба в период кормления грудью не установлена. Неизвестно, выделяется ли пазопаниб или его метаболиты с молоком у людей. Нет данных в отношении выделения пазопаниба в молоко животных. Риск для ребенка, находящегося на кормлении грудью, не может быть исключен. Во время лечения пазопанибом следует прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция

Исследования на животных показывают, что лечение пазопанибом может оказать воздействие на репродуктивную функцию мужчин и женщин.

Пазопаниб не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Отрицательное влияние на такие виды деятельности невозможно предсказать, исходя из фармакологии пазопаниба. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия пазопаниба при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют принятия решений и применения двигательных и когнитивных навыков. Пациенты должны избегать управления транспортными средствами или механизмами в случае появления головокружения, усталости или слабости.

Лечение препаратом Пазопаниб-Виста должен начинать только врач, имеющий опыт применения противораковых лекарственных средств.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендованная дозировка пазопаниба для лечения ПКР или СМТ составляет 800 мг один раз в сутки.

Модификация дозы

Модификация дозы (снижение или повышение) должна производиться поэтапно с шагом снижение или увеличения, равным 200 мг, в зависимости от индивидуальной переносимости, с целью ослабления нежелательных реакций. Суточная доза пазопаниба не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Дети

Пазопаниб не следует применять для лечения детей младше 2 лет в связи с опасениями в отношении безопасности для роста и формирования органов.

Безопасность и эффективность пазопаниба для детей от 2 до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные о применении пазопаниба у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В исследованиях пазопаниба при лечении ПКР в целом не наблюдалось клинически значительных различий в безопасности пазопаниба между пациентами в возрасте как минимум 65 лет и более молодыми пациентами. Опыт клинического применения не идентифицировал различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключить более высокую чувствительность у пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность

Маловероятно, что почечная недостаточность имеет клинически значимое влияние на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкую степень выведения пазопаниба и его метаболитов почками. Следовательно, не требуется коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин в связи с отсутствием опыта применения пазопаниба для лечения таких пациентов.

Печеночная недостаточность

Рекомендации по дозировке для пациентов с печеночной недостаточностью основаны на исследованиях фармакокинетики пазопаниба у пациентов с различной степенью нарушений функции печени. Все пациенты должны пройти обследование в отношении функции печени для определения наличия печеночной недостаточности до начала и во время лечения пазопанибом. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью пазопаниб следует назначать с осторожностью и проводить тщательный мониторинг переносимости препарата. Рекомендованная доза пазопаниба составляет 800 мг один раз в сутки для пациентов с легкими отклонениями сывороточных печеночных проб от нормы (определенными как нормальный уровень билирубина и любое повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) или как повышенный уровень билирубина (> 35 % прямого билирубина) до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), независимо от значений АЛТ). Снижение суточной дозы до 200 мг рекомендуется для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (показатель билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ).

Пазопаниб не рекомендован пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (определенной как общий билирубин в 3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ).

В разделе «Специальные предупреждения» приведена информация о мониторинге функции печени и подборе дозы для пациентов с гепатотоксичностью, вызванной препаратом.

Метод и путь введения

Пазопаниб предназначен для перорального приема. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой следует проглатывать целиком, запивая водой, не разламывая и не измельчая их.

Частота применения с указанием времени приема

Лекарственное средство Пазопаниб-Виста следует принимать отдельно от приема пищи, как минимум за час до или через два часа после приема пищи.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Нет данных.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Нет данных о риске симптомов отмены.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача.

Пазопаниб в дозировке до 2000 мг оценивали в клинических исследованиях. Утомляемость 3 степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и гипертензия 3 степени тяжести наблюдались у 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 мг и 1000 мг в сутки соответственно.

Специфического антидота для передозировки пазопаниба не существует. Лечение должно включать общие поддерживающие меры.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)

Обзор профиля безопасности

Обобщенные данные базового исследования ПКР (VEG105192, n = 290), расширенного исследования (VEG107769, n = 71), вспомогательного исследования II фазы (VEG102616, n = 225) и рандомизированного открытого исследования отсутствия меньшей эффективности III фазы с параллельными группами (VEG108844, n = 557) были оценены при проведении общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (всего n = 1149) у пациентов с ПКР.

Объединенные данные опорного исследования СМТ (VEG110727, n = 369) и вспомогательного исследования II фазы (VEG20002, n = 142) были оценены при проведении общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (общее число участников исследования безопасности n = 382) у пациентов с СМТ.

Наиболее важные серьезные побочные действия, выявленные в исследованиях ПКР и СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и церебральный инфаркт, нарушение функции сердца, перфорация и образование свищей ЖКТ, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт», кровотечения легочные, желудочно-кишечные и внутримозговые, все побочные действия зарегистрированы для < 1 % пациентов, получавших лечение. Прочие важные серьезные побочные реакции, выявленные в исследованиях СМТ, включали случаи венозной тромбоэмболии, нарушение функции левого желудочка и пневмоторакс.

Случаи с летальным исходом, которые предположительно связаны с пазопанибом, включали желудочно-кишечные кровотечения, легочные кровотечения / кровохарканье, нарушения функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее частые побочные действия (возникавшие как минимум у 10 % пациентов) любой тяжести в исследованиях ПКР и СМТ включали: диарею, изменение цвета волос, гипопигментацию кожи, шелушащуюся сыпь, артериальную гипертензию, тошноту, головную боль, утомляемость, анорексию, рвоту, дисгевзию, стоматит, снижение веса, боли, повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Нежелательные лекарственные реакции любой степени, которые зарегистрированы у пациентов с ПКР и СМТ или во время пострегистрационного периода, перечислены ниже согласно классам систем органов MedDRA, частоте возникновения и степени тяжести. Следующие условия обозначения использовались для классификации частоты возникновения нежелательных явлений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); и неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Категории присвоены на основании абсолютной частоты возникновения согласно данным клинических исследований. Также оценивались пострегистрационные данные по безопасности и переносимости из всех клинических исследований пазопаниба и из спонтанных сообщений. В каждом классе систем органов нежелательные реакции с одинаковой частотой представлены в порядке снижения степени тяжести.

Представленный в виде таблицы перечень нежелательных реакций

Таблица 2. Связанные с лечением нежелательные реакции, которые наблюдались в исследованиях ПКР (n = 1149) или во время пострегистрационного периода

Нейтропения, тромбоцитопения и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

Таблица 3. Связанные с лечением нежелательные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях СМТ (n = 382) или в пострегистрационном периоде

Нейтропения, тромбоцитопения и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

Дети

На основании данных 44 пациентов детского возраста из исследования фазы I ADVL0815 и 57 из исследования фазы II PZP034X2203 профиль безопасности пазопаниба у пациентов детского возраста аналогичен профилю безопасности у взрослых по утвержденным показаниям.

Сообщение о подозреваемых нежелательных лекарственных реакциях

Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза‑риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК:

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Пазопаниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит

активное вещество: 216.70 мг пазопаниба гидрохлорида (эквивалетно 200.00 мг пазопанибу)

вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая (E460), натрия крахмала гликолят (тип А), повидон (E1201), магния стеарат (E470b)

пленочное покрытие: гипромеллоза (E464), титана диоксид (Е171), макрогол 400 (E1521), железа оксид красный (E172), полисорбат 80 (E433)

Пазопаниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит

активное вещество: 433.40 мг пазопаниба гидрохлорида (эквивалетно 400.00 мг пазопанибу)

вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая (E460), натрия крахмала гликолят (тип А), повидон (E1201), магния стеарат (E470b),

пленочное покрытие: гипромеллоза (E464), титана диоксид (Е171), макрогол 400 (E1521), полисорбат 80 (E433)

Дозировка 200 мг: Капсуловидные розового цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «200» на одной стороне.

Дозировка 400 мг: Капсуловидные белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «400» на одной стороне.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид (PVC/РЕ/PVDC) и алюминиевой фольги.

По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках в пачке из картона.

4 года

Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе
ФарОС МТ Лтд.,
ЭйчЭф62Икс, Гал Фар Индастриал Эстейт, Бирзеббугия,
БиБиДжи3000 Мальта
Ремедика Лтд.
Ахарнон Стрит, Лимассол Индастриал Эстейт, Лимассол, 3056, Кипр
Держатель регистрационного удостоверения
МИСТРАЛ КЭПИТЭЛ МЭНЕДЖМЕНТ ЛИМИТЕД
9 Уитмор Мэнор Клоуз, Ковентри, Англия, CV6 2PH, Великобритания
номер телефона: +44 787 232 6293, +44 192 693 5385
электронный адрес: info@mistral.capital
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей
ТОО «Jetcross» (Джеткросс)
Республика Казахстан, 050000, Алматы, ул. Тимирязева 42, павильон № 15/1, офис 1
номер телефона: +7 708 591 0281
электронный адрес: elmira_tavieva@mail.ru
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Nur Business Consulting»
Республика Казахстан, 050010, г. Алматы, ул. Казыбек би 22, офис 304
Номер телефона: +7 708 930 1280
Электронный адрес: pharmacovigilancenbc@gmail.com;
nurbusinessconsulting@gmail.com