Потенциале Шымкент

Мочеполовая система и половые гормоны. Урологические препараты. Урологические препараты другие. Препараты, применяемые при эректильной дисфункции. Силденафил.
Код АТХ G04ВЕ03.

Лечение эректильной дисфункции у мужчин, проявляющейся неспособностью достичь или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности.
Препарат эффективен только при наличии сексуальной стимуляции.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
- одновременное применение с донорами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано, поскольку известно, что силденафил влияет на пути метаболизма оксида азота/ циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и потенцирует гипотензивное действие нитратов;
- одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии;
- состояния, при которых не рекомендуется сексуальная активность (например, тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность тяжелой степени);
- потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5 или нет;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- артериальная гипотензия (артериальное давление ниже 90/50 мм рт. ст.);
- недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;
- известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (небольшое количество таких пациентов имеет генетические расстройства фосфодиэстераз сетчатки), поскольку безопасность силденафила не исследовались в таких подгруппах пациентов;
- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Перед назначением препарата рекомендуется провести анамнез и медицинское обследование пациента для диагностики эректильной дисфункции и определения потенциальных причин ее появления.

Эффекты других лекарственных средств на силденафил
Исследования in vitro
Метаболизм силденафила происходит преимущественно при участии изоформы 3А4 (основной путь) и изоформы 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов способны снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут повышать клиренс силденафила.
Исследования in vivo
Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 повышения частоты побочных явлений не наблюдалось, рекомендуемая начальная доза силденафила составляет 25 мг.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, очень мощного ингибитора Р450, в состоянии равновесной концентрации (500 мг 1 раз в сутки) и силденафила (разовая доза 100 мг), приводило к повышению С_max силденафила на 300% (в 4 раза) и повышению плазменной AUC силденафила на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа плазменные уровни силденафила все еще составляли приблизительно
200 нг/мл по сравнению с уровнем приблизительно 5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти фармакокинетические данные, одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется, в любом случае максимальная доза силденафила при любых обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора CYP3A4, в дозе, что обеспечивает равновесную концентрацию (1200 мг три раза в сутки) и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению С_max силденафила на 140% и увеличению системной экспозиции (AUC) силденафила на 210%. Не выявлено влияние силденафила на фармакокинетику саквинавира. Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь более выраженное влияние.
При применении силденафила (100 мг однократно) и эритромицина, умеренного ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг два раза в сутки в течение 5 дней) наблюдалось повышение системной экспозиции силденафила на 182 % (AUC). У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, С_max, Т_max, константу скорости элиминации и последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафила на 56%.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечника и может вызвать умеренное повышение уровней силденафила в плазме крови.
Однократное применение антацидных средств (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, по данным популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика силденафила не изменялась при его одновременном применении с лекарственными средствами, которые принадлежат к группе ингибиторов CYP2С9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), группе ингибиторов CYP2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группе тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция, антагонистов бета-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP450 (таких как рифампицин, барбитураты).
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин одновременное применение антагониста эндотелина бозентана (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг два раза в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводило к снижение AUC и C_max силденафила на 62,6% и 55,4% соответственно. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP3A4, как рифампин, может приводить к более выраженному снижению концентрации силденафила в плазме крови.
Никорандил представляет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент обуславливает возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные средства
Исследования in vitro
Силденафил – слабый ингибитор изоформ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 цитохрома P450 (IК_5о>150 мкмоль). Поскольку пиковые плазменные концентрации силденафила равны примерно 1 мкмоль, влияние препарата на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятен.
Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, как теофиллин и дипиридамол.
Исследования in vivo
Поскольку известно, что силденафил оказывает влияет на метаболизм оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), было установлено, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано.
Риоцигуат: доклинические исследования продемонстрировали усиление эффекта снижения артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. У пациентов, участвовавших в исследовании, не наблюдалось позитивного клинического эффекта при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5 (в том числе с силденафилом).
Одновременное применение силденафила и блокаторов альфа-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у некоторых, предрасположенных к этому пациентов. Такая реакция чаще всего возникала в течение 4 часов после применения силденафила. В ходе 3 исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор альфа-адренорецепторов доксазозин
(4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг и 100 мг) применялись одновременно у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина. В данных исследуемых популяциях наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления в положении лежа на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., и среднее снижение артериального давления в положении стоя на 6/6 мм рт. ст.,
11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях говорилось о случаях головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе.
Не наблюдалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP2С9.
Силденафил (50 мг) не приводил к удлинению времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг/дл.
У пациентов, принимавших силденафил, не наблюдалось никаких различий профиля побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств как диуретики, блокаторы бета-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторов. В специальном исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина пациентам с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на
8 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастолического артериального давления составило 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были сопоставимы с теми, что наблюдались при применении только силденафила здоровыми добровольцами.
Силденафил (в дозе 100 мг) не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP3А4.
У здоровых добровольцев мужского пола применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводило к повышению AUC и C_max бозентана (125 мг два раза в сутки) на 49,8% и 42% соответственно.