Прогинова Семей

Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Эстрогены. Природные и полусинтетические эстрогены. Эстрадиол.

Код ATХ G03CA03

- заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для лечения признаков и симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе, перименопаузе

- профилактика постменопаузального остеопороза

- подтверждённый или предполагаемый диагноз рака молочной железы или рак молочной железы в анамнезе

- подтверждённый или предполагаемый диагноз гормонозависимой злокачественной опухоли, например, рак эндометрия

- не диагностированное влагалищное кровотечение

- гиперплазия эндометрия до лечения

- предыдущая идиопатическая или текущая венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия)

- известные тромбофильные расстройства (например, белок С, белок S или дефицит антитромбина)

- артериальные тромбоэмболические нарушения в настоящее время или в анамнезе, например стенокардия, инфаркт миокарда

- острое заболевание печени в настоящее время или в анамнезе, при условии, что функциональные тесты печени не вернулись к норме

- гиперчувствительность к любому из активных компонентов или вспомогательных веществ

- порфирия

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности за счет индукции ферментов), например:

Метаболизм эстрогенов может быть увеличен путем одновременного использования веществ, которые, как известно, индуцируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, в частности ферменты цитохрома Р450, таких, как противосудорожные препараты (например, барбитураты, фенитоин, примидон, карбамазепин) и противоинфекционные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц), а также возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

С клинической точки зрения, усиление метаболизма эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению действия и изменению профиля маточного кровотечения.

Индукция фермента наблюдается уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция фермента обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения медикаментозной терапии индукция фермента может сохраняться в течение примерно 4 недель.

Вещества с изменчивым влиянием на клиренс половых гормонов:

При совместном приеме с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами ВГС, могут увеличивать или снижать концентрации эстрогена в плазме крови. Общее влияние таких изменений может быть значимым, с клинической точки зрения, в некоторых случаях.

Таким образом, информация о назначении сопутствующих лекарственных препаратов против ВИЧ/ВГС должна быть изучена для выявления потенциальных взаимодействий и любых соответствующих рекомендаций.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов):

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные фунгициды (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию эстрогена в плазме крови.

Влияние ЗГТ с применением эстрогенов на другие лекарственные препараты

Было показано, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают плазменные концентрации ламотриджина при их совместном применении ввиду индукции глюкуронизации ламотриджина. В результате может снизиться контроль судорожных припадков. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что может возникать аналогичное взаимодействие, что может привести к ухудшению контроля судорожных припадков у женщин, одновременно проходящих оба вида терапии.

Фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях комбинированных режимов терапии ВГС, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) выявлялось значительно чаще у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, принимающих лекарственные препараты, которые в качестве эстрогенного компонента содержат не этинилэстрадиол, а, например, эстрадиол, частота повышения активности АЛТ аналогична наблюдающейся у женщин, не принимающих эстрогены, однако ввиду того, что такие эстрогены получает ограниченное число женщин, следует с осторожностью подходить к одновременному назначению комбинированных режимов лечения, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без, а также комбинации глекапревир/пибрентасвир.

Лабораторные тесты

Использование половых стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, показатели уровней в плазме белков-носителей, например, кортикостероидсвязывающих фракций глобулина и липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена и параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в пределах нормальных диапазонов лабораторных показателей.

• Для купирования симптомов постменопаузы, ЗГТ следует начинать только при симптомах, отрицательно влияющих на качество жизни. Во всех случаях необходимо не реже одного раза в год проводить тщательную оценку риска-пользы, а ЗГТ следует продолжать только в том случае, если польза превышает риск.

• Нет достаточных доказательств в отношении рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение пользы и рисков может быть более благоприятным, чем у пожилых женщин.

Медицинское обследование/последующее врачебное наблюдение:

• Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо установить полный анамнез пациентки и ее семейный анамнез. При физическом (в том числе гинекологическом и маммологическом) обследовании необходимо учитывать противопоказания и меры предосторожности при использовании. Во время лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частота и характер которых определяются в зависимости от индивидуальных особенностей женщины. Женщины должны быть проинформированы, о каких изменениях в молочной железе следует сообщать лечащему врачу или медсестре (см. ниже «Рак молочной железы»). Исследования, включая соответствующие средства визуализации, например, маммография, должны проводиться в соответствии с принятыми в настоящее время методами скрининга, адаптированными к клиническим потребностям пациента.

Состояния, требующие контроля:

• Пациентка должна находиться под пристальным наблюдением при наличии какого-либо из следующих состояний, имевших место ранее и/или обострившихся во время беременности или предшествующей гормональной терапии. Следует принимать во внимание, что такие состояния могут повторяться или обостряться во время лечения препаратом Прогинова^®, в частности:

- лейомиома (миома матки) или эндометриоз

- факторы риска тромбоэмболических нарушений (см. ниже)

- факторы риска эстрогензависимых опухолей, например, наследственность 1-ой степени при раке молочной железы

- гипертония

- заболевания печени (например, аденома печени)

- сахарный диабет с вовлечением в опухоль сосудов или без него

- желчекаменная болезнь

- мигрень или (сильная) головная боль

- системная красная волчанка

- гиперплазии эндометрия в анамнезе (см. ниже)

- эпилепсия

- астма

- отосклероз

- наследственный ангионевротический отек

Причины немедленной отмены терапии:

Терапия должна быть прекращена в случае обнаружения противопоказаний, а также в следующих случаях:

- желтуха или ухудшение функции печени

- значительное повышение артериального давления

- впервые возникшие мигреневые боли

- беременность

Гиперплазия эндометрия и рак

• При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Зарегистрированное увеличение риска рака эндометрия среди пациенток, получающих монотерапию эстрогенами, в 2-12 раз выше по сравнению с пациентками, не принимающими эстроген, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена. После прекращения лечения риск может сохраняться в течение длительного времени (более 10 лет).

• Дополнительный прием прогестагена циклически в течение не менее 12 дней в месяц/28-дневный цикл или в виде непрерывной комбинированной терапии эстрогенами и прогестагеном у женщин, не подвергшихся гистерэктомии, предотвращает избыточный риск, связанный с ЗГТ, содержащей только эстроген.

• Для пероральных доз эстрадиола >2 мг, конъюгированных конских эстрогенов >0,625 мг и пластырей >50 мкг/сутки, безопасность сопутствующих прогестагенов в эндометрии не была продемонстрирована.

• Прорывное кровотечение и мажущие выделения могут возникнуть в течение первых месяцев лечения. Если прорывное кровотечение или мажущие выделения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует изучить причину их возникновения, например, с помощью биопсии эндометрия, в целях исключения злокачественной опухоли эндометрия.

Стимуляция свободным эстрогеном может привести к предраковым или злокачественным изменениям в остаточных очагах эндометриоза. Следовательно, к дополнительному приему прогестагенов с заместительной терапией эстрогенами следует проявлять взвешенный подход у женщин, подвергшихся гистерэктомии по поводу эндометриоза, в случае диагностирования у них остаточного эндометриоза.

Рак молочной железы

Общие данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию и, возможно, также ЗГТ только эстрогенами, что зависит от продолжительности ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

• Повышается риск развития рака молочной железы у женщин, проходивших комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, который проявляется примерно через 3 года.

Эстрогенная терапия

• Не выявлено увеличения риска рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, применяющих ЗГТ только эстрогенами. В основном, сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, что значительно ниже, чем у пациенток, получавших комбинированную эстроген-прогестагенную терапию.

• Повышенный риск становится очевидным через несколько лет использования, однако возвращается к исходному уровню через несколько лет после прекращения лечения. Если ЗГТ продолжалась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше.

• ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагенная терапия, увеличивает плотность маммографических изображений, что может отрицательно повлиять на рентгенологическое обнаружение рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы.

• Существует повышенный риск у женщин, принимающих только эстроген или проходящих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, который проявляется через 5 лет приема и снижается со временем после прекращения приема.

• Предполагается, что применение комбинированных препаратов для ЗГТ может быть связано с аналогичным или несколько меньшим риском.

Венозная тромбоэмболия

• ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Возникновение такого осложнения более вероятно в первый год проведения ЗГТ, нежели позже.

• Общепризнанные факторы риска возникновения ВТЭ включают прием эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительную иммобилизацию, ожирение (ИМТ>30 кг/м²), период беременности/послеродовой период, системную красную волчанку (СКВ) и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен при ВТЭ. Как и у всех послеоперационных пациентов, должны быть предусмотрены профилактические меры для предотвращения ВТЭ после операции. В случае необходимости проведения плановой операции после длительной иммобилизации, рекомендуется временно прекратить ЗГТ на 4-6 недель раньше. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока женщина полностью не восстановится.

• Пациенты с подтвержденными тромбоэмболическими состояниями подвергаются повышенному риску ВТЭ. ЗГТ может способствовать повышению этого риска. Поэтому ЗГТ противопоказана таким пациентам.

• Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но у которых имеются ближайшие родственники с тромбозом в относительно молодом возрасте, может быть предложено проведение скрининга после тщательного консультирования относительно его недостатков (при скрининге выявляется лишь часть тромбофильных нарушений). В случае выявления тромбофильних нарушений, которые разделяются с тромбозом у членов семьи, либо в случае «серьезности» нарушений (например, недостаток антитромбина, белка S или белка C, или комбинация нарушений), ЗГТ противопоказана.

• В отношении тех пациенток, которые уже проходят курс лечения антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение риска проведения ЗГТ.

• В случае развития ВТЭ после начала терапии, прием препарата следует прекратить. Пациенткам следует рекомендовать немедленно обращаться к своему лечащему врачу, при возникновении потенциального тромбоэмболического симптома (например, болезненного отека ног, внезапной боли в груди, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Данные о риске инфаркта миокарда у женщин с имеющейся ИБС или без ИБС, получавших комбинированную эстроген-прогестагенную терапию или только эстрогенную ЗГТ, отсутствуют.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

Относительный риск развития ИБС при использовании комбинированной эстрогенно-прогестагенной ЗГТ несколько повышен. Поскольку исходный риск ИБС зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, вызванных приемом эстрогена и прогестагена, является очень низким у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, однако с возрастом он будет повышаться.

Эстрогенная терапия

В соответствии с данными рандомизированных контролируемых исследований не было обнаружено повышенного риска ИБС у женщин с гистерэктомией, получающих эстрогенную терапию.

Ишемический инсульт

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия и эстрогенная терапия повышают риск развития ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом или временем после менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Гепатит С

В ходе клинических испытаний с применением комбинированного препарата омбитасвир/паритапревир/ритонавир c или без дасабувира, для лечения гепатита С, значительно чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы у женщин, применяющих этинилэстрадиол-содержащие препараты, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также у пациентов, получавших лечение глекапревиром/пибрентасвиром, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК.

У женщин, принимавших не этинилэстрадиол, а другие эстрогены (напр., эстрадиол), также наблюдалось повышение уровня АЛТ в крови, по сравнению с пациентками, которые не получали эстрогены. Тем не менее, поскольку наблюдения по числу пациенток, получавших другие эстрогены, ограничены, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гормональных контрацептивов с комбинированными препаратами омбитасвир/папревир/ритонавир c или без дасабувира, а также глекапревир/пибрентасвиром.

Другие состояния

• Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому следует тщательно наблюдать за пациентками с сердечной или почечной дисфункцией.

• Женщинам с гипертриглицеридемией в анамнезе следует тщательно наблюдаться в период применения заместительной терапии эстрогенами или заместительной гормональной терапии, поскольку при лечении эстрогенами при таком состоянии сообщалось о редких случаях значительного увеличения триглицеридов в плазме, ведущего к панкреатиту.

• Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), приводя к увеличению уровня циркулирующего общего гормона щитовидной железы, измеряемого с помощью белково-связанного йода (БСЙ), уровней T4 (определяемых колоночными или радиологическими методами) или уровней T3 (посредством радиоиммуноанализа). Поглощение Т3 смолы снижается, что отражает повышенный ТСГ. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 не изменяются. Уровень других связывающих белков может быть повышен в сыворотке, то есть уровень кортикоидсвязывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), приводящих к увеличению циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона не изменяются. Уровень других белков в плазме крови может быть увеличен (ангиотензиноген/субстрат ренина, альфа-I-антитрипсин, церулоплазмин).

• Иногда может встречаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения в период применения ЗГТ.

Использование ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Получены данные, указывающие на повышение риска развития вероятной деменции у женщин, начавших непрерывную комбинированную терапию или ЗГТ с применением только эстрогена после 65 лет.

• Прогинова^® не подходит в качестве противозачаточного средства. При необходимости следует применять негормональную контрацепцию.

• Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы или недостаточностью сахарозы и изомальтазы не следует принимать данное лекарственное средство.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, врождённой недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать данное лекарственное средство.

• Экзогенные эстрогены могут провоцировать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Применение в педиатрии

Не рекомендуется к применению у детей