Програф Алматы

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупресанты. Кальциневрина ингибиторы. Такролимус.

Код АТХ L04AD02

- профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата почки, печени или сердца

- лечение отторжения аллотрансплантанта, резистентного к лечению другими иммуносупрессорными препаратами

- гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ

При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, в том числе отторжению трансплантата, или к другим побочным эффектам, которые могут быть следствием недостаточной или повышенной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии.

Во время начального посттрансплантационного периода следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериального давления, ЭКГ, неврологического статуса и состояния зрения, концентрации глюкозы в крови натощак, концентрации электролитов (особенно калия), функциональных проб печени и почек, гематологических показателей, показателей свертываемости крови, концентрации белков плазмы крови. При наличии клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Вспомогательные вещества

Поскольку препарат Програф^® содержит лактозу, пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Чернила, используемые для надписи на капсулах Програф^® 0,5 мг и 1 мг, содержат соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое следует взвесить пользу от применения препарата Програф^® с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности. Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4. Кроме того, имеются данные о метаболизме в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Одновременный прием лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения с ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повышать или понижать концентрации такролимуса в крови. Подобным образом, прекращение приема таких лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови.

Фармакокинетические исследования показали, что основной причиной повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является увеличение биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие ингибирования метаболизма вжелудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс является менее выраженным.

Поэтому настоятельно рекомендуется осуществлять строгий контроль специалистом по трансплантации концентрации такролимуса в крови, функции трансплантата и других нежелательных реакций, включая нейротоксичность, а также удлинения интервала QT (при проведении ЭКГ), функции почек и других побочных эффектов при одновременном применении веществ, которые могут оказывать влияние на метаболизм изофермента CYP3A4, и прерывать терапию или корректировать соответствующим образом дозу такролимуса для поддержания экспозиции такролимуса на одном уровне.

Подобным образом, за пациентами следует внимательно наблюдать при одновременном назначении такролимуса с несколькими веществами, которые влияют на CYP3A4, поскольку действие такролимуса может усиливаться или нейтрализоваться.

Влияющие на такролимус лекарственные средства приводятся в таблице ниже. Примеры взаимодействия лекарственных средств не являются исчерпывающими и всеохватывающими, поэтому следует изучать инструкцию каждого препарата, который предполагается применять одновременно с такролимусом, для получения информации о характере метаболизма, метаболических путях, путях взаимодействия, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые необходимо предпринять в отношении одновременного применения.

Лекарственные средства, влияющие на такролимус

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или усугублять уже имеющуюся гиперкалиемию, нужно избегать потребления большого количества калия и калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус является известным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных препаратов.

Период полувыведения циклоспорина увеличивается при одновременном применении с такролимусом. Также могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, также следует соблюдать осторожность при применении такролимуса у пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Было продемонстрировано, что такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снижать клиренс контрацептивов на основе стероидов, что приводит к увеличению экспозиции гормона, следует соблюдать особую осторожность при выборе средств контрацепции.

Доступные данные о взаимодействии такролимуса и статинов ограничены. Доступные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов практически не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снижать клиренс и увеличивать период полувыведения фентобарбитала и антипирина.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переводе комбинированной терапии с циклоспорина, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который не обладает этим эффектом, так как это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Препараты, которые нарушают энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снижать уровень и эффективность микофеноловой кислоты в плазме крови. При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может являться целесообразным терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты.

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация может являться менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Вещества, с которыми может возникать взаимодействие

Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует назначать одновременно с такролимусом только после консультации со специалистом-трансплантологом вследствие потенциальных лекарственных взаимодействий, приводящих к серьезным нежелательным реакциям, включая отторжение или токсическое действие (см. пункт Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Может потребоваться немедленное снижение дозы в начале лечения. Если одновременное применение неизбежно, следует часто контролировать концентрацию такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста-трансплантолога, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента.

Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной ситуации с каждым пациентом. Может требоваться немедленное снижение дозы в начале лечения.

Аналогичным образом, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требует тщательного мониторинга и контроля со стороны специалиста по трансплантации.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием препаратов, индуцирующих CYP3A4, может снижать концентрацию такролимуса в плазме крови, потенциально повышая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимусом. Если одновременное применение неизбежно, следует часто контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста по трансплантации, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Подобным образом, прекращение приема индукторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требуется тщательный мониторинг и контроль специалиста по трансплантации.

Р-гликопротеин

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении такролимуса с препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин, поскольку может наблюдаться повышение уровня такролимуса. Уровни такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента следует тщательно контролировать. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

Препараты растительного происхождения

При применении препарата Програф^® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также других лекарственных средств растительного происхождения вследствие риска возникновения взаимодействий, приводящих к уменьшению концентрации такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса или к увеличению концентрации такролимуса в крови и риску повышения его токсичности.

Другие виды взаимодействия

Следует избегать одновременное применение циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Следует избегать чрезмерного потребления калия и калийсберегающих диуретиков.

Одновременное применение такролимуса с некоторыми лекарственными препаратами, известными своим нейротоксическим действием, может повысить риск развития этих эффектов.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Нефротоксичность

Такролимус может привести к нарушению функции почек у пациентов после трансплантации. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может перейти в хроническую почечную недостаточность. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нарушения функции почек может увеличиваться при одновременном применении такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксичностью (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а в случае возникновения нефротоксичности следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорация в желудочно-кишечном тракте. Поскольку перфорация в желудочно-кишечном тракте является важным с медицинской точки зрения явлением, которое может привести к угрожающему жизни или к серьезному состоянию, следует немедленно решить вопрос проведения адекватной терапии при появлении ее симптомов или признаков.

Поскольку концентрация такролимуса в крови может значимо изменяться во время эпизодов диареи, то в этих случаях рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса.

Нарушения со стороны сердца

В редких случаях у пациентов, получавших препарат Програф, отмечались желудочковая гипертрофия или гипертрофия перегородки, классифицируемые как кардиомиопатии. Большинство случаев являлись обратимыми, возникали преимущественно у детей и развивались при остаточных концентрациях такролимуса в крови, значительно превышавших рекомендуемые максимальные уровни. Другие наблюдаемые факторы, увеличивающие риск развития этих клинических состояний, включали существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальную гипертензию, нарушения функции почек или печени, инфекции, гиперволемию и отеки. Таким образом, пациенты из группы высокого риска, особенно дети младшего возраста и пациенты, получающие массивную иммуносупрессивную терапию, должны контролироваться с использованием таких методов мониторинга, как эхокардиография или ЭКГ, до и после трансплантации (например, сначала через 3 месяца, а затем через 9–12 месяцев). При возникновении отклонений от нормы следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Програф^® или его замене на другой иммунодепрессант. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT и вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию (Torsades de pointes). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняют интервал QT, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов или увеличивают экспозицию такролимуса.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, получавших препарат Програф^®, были зарегистрированы случаи лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ). Пациенты, переведенные на терапию лекарственным препаратом Програф^®, не должны одновременно получать антилимфоцитарную терапию. Был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у детей младшего возраста (<2 лет) с отрицательным результатом анализа на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ-VCA). Таким образом, в данной группе пациентов следует проводить серологическое исследование на ВЭБ-VCA до начала терапии лекарственным препаратом Програф^®. Во время терапии рекомендуется тщательный мониторинг EB-VCA. Положительный результат ПЦР на ВЭБ может сохраняться в течение нескольких месяцев и сам по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Как и при применении других иммунодепрессантов, в связи с потенциальным риском злокачественных заболеваний кожи, воздействие солнечных лучей и УФ излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Как и в случае других мощных иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

У пациентов, получавших терапию такролимусом, было зарегистрировано развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). При наличии у пациентов, получающих такролимус, симптомов, свидетельствующих о СОЗЭ, таких как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует провести радиологическое исследование (например, МРТ). В случае диагностирования СОЗЭ рекомендуется проведение надлежащего контроля артериального давления и немедленное прекращение системного применения такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливает при принятии соответствующих мер.

Нарушения со стороны органов зрения

У пациентов, получавших такролимус, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие до потери зрения. В некоторых случаях сообщалось, что симптомы исчезали после перехода на альтернативную иммуносупрессию. Следует рекомендовать пациентам сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях цветового зрения, затуманенности зрения или дефекте поля зрения, в таких случаях рекомендуется оперативное обследование с направлением к офтальмологу по мере необходимости.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, в том числе лекарственным препаратом Програф^®, повышен риск развития инфекций, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), таких как нефропатия, связанная с ВК вирусом (вирус полиомы человека), и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), связанная с вирусом JC (вирус Джона Каннингема), ЦМВ-инфекция. Пациенты также подвергаются повышенному риску инфицирования вирусными гепатитами (например, реактивация гепатитов В и С и инфекция de novo, а также гепатит Е, который может стать хроническим). Эти инфекции часто сопровождаются глубоким общим подавлением иммунной системы и могут приводить к серьезным или смертельным состояниям, включая отторжение трансплантата, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Профилактика и лечение должны осуществляться в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.

Истинная эритроцитарная аплазия

У пациентов, получающих терапию такролимусом, были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были отмечены факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовирусом В19, фоновое заболевание или сопутствующие препараты, применение которых связано с развитием ИЭА.

Результаты исследований показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Существует риск преждевременных родов (на сроке <37 недель), а также гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако самопроизвольно нормализуется.

Клинические данные демонстрируют, что такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку негативное воздействие на новорожденного не может быть исключено, женщины должны воздерживаться от кормления грудью во время применения лекарственного препарата Програф^®.

Такролимус может вызывать нарушение зрения и неврологические нарушения. Возможно усиление этого эффекта при применении лекарственного препарата Програф^® вместе с алкоголем.

При проведении терапии лекарственным препаратом Програф^® необходим тщательный контроль, осуществляемый персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и имеющим в распоряжении необходимое оборудование. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и ведения пациентов с трансплантированными органами, могут назначать лекарственный препарат и изменять начатую иммуносупрессивную терапию.

Непреднамеренное, непредусмотренное или бесконтрольное переключение с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты развития побочных эффектов, в том числе гипо- или гипериммуносупрессии, вследствие возникновения клинически значимых различий в системной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии. После перехода на любую альтернативную форму выпуска необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг и коррекцию дозы лекарственного препарата для сохранения системной экспозиции такролимуса.

Рекомендуемые начальные дозировки, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве руководства. Подбор дозы лекарственного препарата Програф^® должен быть основан, прежде всего, на индивидуальной клинической оценке отторжения и переносимости лекарственного препарата индивидуально у каждого пациента с помощью мониторинга его концентрации в крови (см. ниже рекомендованные целевые минимальные концентрации в цельной крови). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Препарат Програф^® можно вводить внутривенно или принимать внутрь. Как правило, терапию можно начинать с приема лекарственного препарата внутрь; при необходимости, путем введения содержимого капсулы, растворенного в воде, с помощью назогастрального зонда.

В начальном послеоперационном периоде лекарственный препарат Програф^® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза лекарственного препарата Програф^® может различаться в зависимости от выбранного режима иммуносупрессивной терапии.

Метод и путь введения

При приеме лекарственного препарата внутрь рекомендуется разделить суточную дозу на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу после извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии влагопоглотителя, который не предназначен для приема внутрь.

Капсулы следует проглатывать, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимального всасывания капсулы, как правило, следует принимать натощак или, по крайней мере, за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи.

Длительность лечения

Для подавления отторжения трансплантата необходимо поддерживать состояние иммуносупрессии; следовательно, ограничения по продолжительности терапии с приемом лекарственного препарата внутрь не могут быть приведены.

Режим дозирования

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию препаратом Програф^® следует начинать с дозы 0,10−0,20 мг/кг/сут, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать приблизительно через 12 часов после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0,01–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24‑часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную пероральную дозу, равную 0,30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В пострансплантационном периоде дозы препарата Програф^® обычно снижают под контролем концентрации препарата в крови. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупресивной терапии, оставив препарат Програф^® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф^® под контролем концентрации крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, сможет потребоваться снижение дозы препарата Програф^® в пределах минимальных концентрации препарата в крови.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф^® лечение препаратом должно начинаться с пероральной дозы, рекомендуются такие же начальные дозировки как для первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на препарат Програф^®.

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию препаратом Програф^® следует начинать с дозы 0,20−0,30 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в течение следующих 24 часов после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0,05–0,10 мг/кг/сут в виде непрерывной 24‑часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную пероральную дозу, равную 0,30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0,075–0,100 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф^® обычно снижают. В некоторых случаях имеется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив препарат Програф^® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф^® под контролем концентрации препарата в крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата Програф^® до минимальных контролируемых концентраций в крови.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф^® лечение должно начинаться с пероральной дозы, рекомендованной для использования с целью первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на препарат Програф^® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Препарат Програф^® может применяться в сочетании с индукцией антител (с учетом отсроченного начала терапии препаратом Програф^®) или без назначения антител у клинически стабильных пациентов. В случае ранее произошедшей индукции антител пероральную терапию препаратом Програф^® следует начинать с дозы 0,075 мг/кг/сут, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата необходимо начать в течение 5 дней после завершения хирургической операции, сразу же после того, как клиническое состояние пациента стабилизировалось. Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0,01–0,02 мг/кг/сут в виде непрерывной 24‑часовой инфузии. Существует альтернативный метод, при котором пероральный прием такролимуса начинают в течение 12 часов после трансплантации. Этот метод предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолат мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия - дети

Препарат Програф^® применяется у детей с трансплантатом сердца как при наличии, так и при отсутствии индукции антител.

Пероральную терапию необходимо начинать с дозы 0,30 мг/кг/день, и первая пероральная доза должна быть введена через 8–12 часов после прекращения внутривенной терапии.

Если введение препарата Програф^® начинают перорально при наличии индукции антител, то рекомендуемая начальная доза составляет 0,10−0,30 мг/кг/день, введение осуществляют двумя раздельными дозами (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф^® обычно снижают до минимальной контролируемой концентрации в крови. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф^® с контролем концентрации в крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител.

При переводе детей на терапию препаратом Програф^® начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию препаратом Програф^® начальную дозу 0,2−0,3 мг/кг/сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на препарат Програф^® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».

Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировок, ориентированное на показатели концентрации препарата в крови, для того чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы препарата не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (в том числе концентрации креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети: для достижения необходимого уровня препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином: одновременное применение циклоспорина и препарата Програф^® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Програф^®. Лечение препаратом Програф^® следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата Програф^® следует отложить, если в крови пациента уровень циклоспорина превышает стандартно допустимые показатели. Препарат назначают через 12–24 часа после отмены циклоспорина. После перевода необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в крови

Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного пациента. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в крови с помощью методов иммунологического анализа, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА).

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. При пероральном введении препарата его минимальный уровень в крови следует определять примерно через 12 часов после введения дозы, непосредственно перед введением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Поскольку препарат Програф^® является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция схемы дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут заметными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода, в затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальную концентрацию такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Програф^® или изменения схемы иммуносупрессии, пути введения, а также после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Анализ данных клинических исследований показал, что успешное лечение большинства пациентов может обеспечиваться при поддержании минимальной концентрации такролимуса в крови на уровне ниже 20 нг/мл. При интерпретации данных об уровне такролимуса в цельной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента.

В клинической практике минимальный уровень препарата в цельной крови в раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов трансплантата печени обычно составляет от 5 до 20 нг/мл, а у реципиентов трансплантата почки или сердца — от 10 до 20 нг/мл. У реципиентов трансплантата печени, почки или сердца концентрация препарата в крови в период поддерживающей терапии обычно составляет 5–15 нг/мл.

Особые меры предосторожности при работе с препаратом

Учитывая иммунодепрессивное действие такролимуса, во время приготовления лекарственных форм для инъекций следует избегать вдыхания или попадания непосредственно на кожу или слизистые оболочки порошка, содержащегося в препаратах такролимуса. Если такой контакт произошел, промойте кожу, пораженный глаз или глаза.

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточной концентрации креатинина и повышение аланинаминотрансферазы.

Лечение

Специфический антидот к препарату Програф^® отсутствует. Если развилась передозировка необходимо принять меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективным. У отдельных пациентов с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства.

Обратитесь к врачу за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

Профиль нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением иммунодепрессантов, часто сложно установить в связи с основным заболеванием и одновременным применением большого количества лекарственных препаратов.

Многие из нежелательных лекарственных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Прием лекарственного препарата внутрь связан с более низкой частотой развития нежелательных лекарственных реакций по сравнению с внутривенным введением.

Нежелательные лекарственные реакции перечислены ниже в порядке убывания частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Как и в случае применения других мощных иммунодепрессантов, хорошо известно, что у пациентов, получающих такролимус, часто повышен риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно усугубление течения уже существующих инфекций. Возможно развитие как генерализованных, так и локализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе препарат Програф^®, были зарегистрированы случаи ЦМВ-инфекции, нефропатии, связанной с ВК вирусом, а также случаи, связанные с вирусом JC прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития лимфопролиферативных и злокачественных новообразований. Были получены сообщения о доброкачественных, а также злокачественных новообразованиях, в том числе связанных с ВЭБ лимфпролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи на фоне терапии такролимусом

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто:

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения от нормы эритроцитарных показателей

Нечасто:

- коагулопатии, отклонения от нормы показателей свертывания крови и времени кровотечения, панцитопения, нейтропения

Редко:

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия

Неизвестно:

- парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения

Нарушения со стороны иммунной системы

- у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко:

- гирсутизм

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто:

- гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия

Часто:

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения

Нечасто:

- обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

Нарушения психики

Очень часто:

- бессонница

Часто:

- симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства и нарушения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства

Нечасто:

- психотическое расстройство

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:

- тремор, головная боль

Часто:

- судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы

Нечасто:

- кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия

Редко:

- гипертонус

Очень редко:

- миастения

Неизвестно:

- синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Нарушения со стороны органа зрения

Часто:

- нечеткость зрения, фотофобия, нарушения зрения

Нечасто:

- катаракта

Редко:

- слепота

Неизвестно:

- оптическая невропатия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто:

- шум в ушах

Нечасто:

- тугоухость

Редко:

- нейросенсорная глухота

Очень редко:

- потеря слуха

Нарушения со стороны сердца

Часто:

- ишемические коронарные расстройства, тахикардия

Нечасто:

- желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, ощущение сердцебиения

Редко:

- перикардиальный выпот

Очень редко:

- двунаправленная желудочковая тахикардия (Torsades de pointes)

Сосудистые расстройства

Очень часто:

- артериальная гипертензия

Часто:

- кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушения периферического кровообращения, сосудистые гипотензивные расстройства

Нечасто:

- инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто:

- одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и воспаление

Нечасто:

- дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма

Редко:

- острый респираторный дистресс-синдром

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто:

- диарея, тошнота

Часто:

- воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, симптомы диспепсии, запор, метеоризм, ощущение вздутия и распирания в животе, неоформленный стул, желудочно-кишечный дискомфорт

Нечасто:

- паралитическая непроходимость кишечника, острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка

Редко:

- частичная кишечная непроходимость, панкреатические псевдокисты

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто:

- холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярное поражение и гепатит, холангит

Редко:

- тромбоз печеночной артерии, венооклюзионная болезнь печени

Очень редко:

- печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящих протоков

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:

- зуд, сыпь, алопеция, акне, усиленное потоотделение

Нечасто:

- дерматит, фоточувствительность

Редко:

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

Очень редко:

- синдром Стивенса-Джонсона

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто:

- артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине

Нечасто:

- нарушения со стороны суставов

Редко:

- снижение подвижности

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто:

- нарушение функции почек

Часто:

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, почечный канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры

Нечасто:

- анурия, гемолитико-уремический синдром

Очень редко:

- нефропатия, геморрагический цистит

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто:

- дисменорея и маточное кровотечение

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто:

- астенические состояния, фебрильные расстройства, отеки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры тела

Нечасто:

- полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, непереносимость повышенной температуры, ощущение сдавливания грудной клетки, тревожность, чувство дискомфорта

Редко:

- жажда, падения, ощущение стеснения в груди, образование язвы

Очень редко:

- увеличение массы жировой ткани

Лабораторные и инструментальные данные

Часто:

- отклонение показателей печеночных ферментов и нарушения функций, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела

Нечасто:

- повышение активности амилазы, отклонение от нормы показателей ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови

Очень редко:

- отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто:

- первичная дисфункция трансплантата

При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Были получены сообщения о сочетании ряда случаев с отторжением трансплантата (на основании доступных данных частота не может быть оценена).

Описание отдельных нежелательных реакций

Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты.

При возникновении нежелательных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz.

Одна капсула содержит

активное вещество - такролимус, 0,5 мг, 1,0 мг, 5,0 мг;

вспомогательные вещества: гидроксилпропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат

состав капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), желатин.

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, светло-желтого цвета с надписью красного цвета «0.5 mg» на крышечке капсулы и «[f]607» на корпусе капсулы (для дозировки 0.5 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета с надписью красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы и «[f]617» на корпусе капсулы (для дозировки 1 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 4, корпус и крышечка непрозрачные, сверовато-красного цвета с надписью белого цвета «5 mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы (для дозировки 5 мг).

Содержимое капсул — порошок белого цвета.

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ (поливинилхлорид/поливинилиденхлорид) и алюминиевой фольги.

По 5 контурных ячейковых упаковок вместе с пакетиком, содержащим 1 г

силикагеля для дозировок 0.5 мг и 1 мг и 1.5 г силикагеля для дозировки 5 мг, помещают в запаянный алюминиевый пакет.

По 1 пакету вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в сухом месте, при температуре не выше 25^оС, в оригинальной упаковке.

После вскрытия запаянного алюминиевого пакета, капсулы хранить при температуре не выше 25^оС в течение 1 года.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе
«Астеллас Ирланд. Ко. Лтд», Киллорглин, V93 FC86, округ Керри, Ирландия
Тел: +31715455766
факс: +31715455208
Адрес электронной почты: safety-eu@astellas.com
Держатель регистрационного удостоверения
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Силвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды
Тел: +31715455766
факс: +31715455208
Адрес электронной почты: safety-eu@astellas.com
Наименование и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных препаратов от потребителей
ТОО Астеллас Фарма
050059, Республика Казахстан, г. Алматы,
пр. Аль-Фараби 15, БЦ «Нурлы Тау», корпус 4В, офис 19-4В-10

Телефон/факс +7 727 311 13 88/89/90
Pharmacovigilance.KZ@astellas.com