Роксардио Алматы

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG CoA-редуктазы ингибиторы. Pозувастатин.

Код АТХ С10АА07

Взрослые, подростки и дети от 6 лет и старше

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIа включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными

- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой гиполипидемической терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту

- профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- активные заболевания печени, в том числе с необъяснимыми, постоянными увеличениями уровня трансаминазы в сыворотке и любыми увеличениями уровня трансаминазы в сыворотке, превышающими трехкратно верхнюю границу нормы (ВГН);

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);

- миопатия;

- одновременное применение циклоспорина;

- дети в возрасте до 6 лет (для дозировки 5 мг, 10 мг, 20 мг);

- дети в возрасте до 18 лет (для дозировки 40 мг);

- лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp - лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы;

- беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции;

- одновременное применение с комбинацией софосбувир, велпатасвир, воксилапревир (см. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами).

Дозировка 40 мг противопоказана пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются:

- почечная недостаточность средней степени (клиренс креатинина <60 мл/мин);

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

- хронический алкоголизм;

- ситуации, когда может увеличиваться уровень розувастатина в плазме;

- пациенты азиатской расы;

- одновременное применение фибратов

Мочевыводящая система

У пациентов, принимающих высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, была отмечена протеинурия, главным образом тубулярная, выявленная методом испытания при помощи индикаторной полоски, в большинстве случаев преходящая или периодическая. Необходимо учитывать оценку почечной функции в ходе последующего наблюдения за пациентами, принимающими дозу 40 мг.

Опорно-двигательный аппарат

Нарушения скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия в редких случаях рабдомиолиз, наблюдались на фоне приема пациентами розувастатина во всех дозах, чаще всего при приеме в дозах >20 мг. Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолиза при комбинированном применении эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не исключено фармакодинамическое взаимодействие, следовательно, при комбинированном применении препаратов необходима особая осторожность.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения рабдомиолиза на фоне приема розувастатина возрастает при его применении в дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы (КФК)

Определение КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходный уровень КФК существенно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

Перед началом терапии

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, с осторожностью следует применять в терапии пациентов, предрасположенных к миопатии/рабдомиолизу. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются:

- нарушение функций почек

- гипотиреоз

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц

- наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов

- хронический алкоголизм

- возраст >70 лет

- ситуации, в которых возможно повышение концентрации препарата в плазме крови

- одновременное применение фибратов.

При назначении розувастатина таким пациентам следует тщательно взвесить соотношение риска, обусловленного терапией, и возможной пользы; рекомендован постоянный клинический мониторинг. В случае значительного повышения уровня концентрации КФК до начала терапии (>5 х ВГН), лечение начинать не следует.

Во время терапии

Пациентам необходимо немедленно сообщать врачу о случаях появления непонятной боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходима проверка уровня концентрации КФК. Терапию следует отменить при значительном повышении уровня концентрации КФК (>5 х ВГН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта (даже при уровне концентрации КФК ≤5 х ВГН). После устранения симптомов и возвращения содержания креатинкиназы до пределов нормы можно рассмотреть возможность возобновления терапии розувастатином или альтернативными препаратами - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Были очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, включая лечение розувастатином. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, получавших другие препараты - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендовано. Пользу влияния на дальнейшее снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатина и фибратов или ниацина следует всесторонне взвешивать, учитывая потенциальный риск подобного комбинированного применения. Применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано при одновременном приеме фибратов.

Розувастатин не следует одновременно применять с фузидиевой кислотой или в течение 7 дней с момента прекращения лечения фузидиевой кислотой. Если необходимо назначение фузидиевой кислоты, тогда прием розувастатина следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой.

Пациентов следует проинформировать о том, чтобы они незамедлительно обращались к врачу за медицинской помощью, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или чувствительности.

Лечение статинами можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидиевой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и под тщательным медицинским контролем.

Имеются сообщения о рабдомиолизе (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших фузидиевую кислоту и статины в комбинации.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов с серьезными случаями обострения, характерного для миопатии, или провоцирующего развитие почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ, эндокринных нарушениях или нарушениях электролитного баланса при неконтролируемых судорогах, или при неконтролируемой эпилепсии).

Тяжелые кожные реакции

При приеме розувастатина сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могли быть опасными для жизни или фатальными. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и находиться под тщательным наблюдением. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, следует немедленно отменить розувастатин и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась серьезная реакция, такие как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS-синдром, на применение розувастатина, лечение розувастатином нельзя возобновлять в любое время.

Нарушения со стороны печени

Как и другие препараты - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью в терапии пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или в анамнезе которых имелись заболевания печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом.

Частота выявления случаев серьезных нарушений функции печени выше при приеме дозы 40 мг.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов азиатской расы отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов - европейцев.

Ингибиторы протеазы

Повышенное системное воздействие розувастатина наблюдается у пациентов, получающих его одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. При назначении препарата Роксардио^® пациентам с ВИЧ, принимающим ингибиторы протеазы, следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов, так и потенциал для повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале и при титрации доз препарата Роксардио^®. Одновременное применение розувастатина и препаратов ингибитора протеазы не рекомендуется, если дозировка розувастатина не откорректирована соответствующим образом.

Интерстициальные заболевания легких

Имеются сообщения об отдельных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых препаратов из группы статинов, особенно при проведении длительной терапии. Признаками заболевания могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию с применением статинов следует отменить.

Сахарный диабет 2-го типа

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов увеличивают риск развития диабета в будущем, может возникать гипергликемия, когда лечение диабета не инициировано. Однако снижение риска сосудистых заболеваний при лечении статинами превышает риск увеличения уровня глюкозы, и поэтому не является причиной прекращения терапии статинами. У пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак 5,6–6,9 ммоль/л, лечение розувастатином связывалось с повышенным риском заболевания сахарным диабетом.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по стадии Таннера у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимающих розувастатин, ограничивается двухлетним периодом. После двух лет лечения не было обнаружено никакого влияния на рост, вес, ИМТ или половое созревание.

В клинических испытаниях у детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, повышение креатиназы в 10 выше верхней границы норм и мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с наблюдениями в клинических испытаниях у взрослых (см. раздел Описание нежелательных реакций).

Влияние одновременно назначаемых лекарственных средств на розувастатин:

Циклоспорин: Совместное применение приводит к повышению AUC розувастатина в 7 раз. Прием розувастатина одновременно с циклоспорином противопоказан. Совместное применение не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Ингибиторы протеазы: Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибитора протеазы может значительно увеличить воздействие розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 10 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно трехкратному или семикратному увеличению AUC (0-24) (площади под кривой «концентрация-время») и (С_max) (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина соответственно. Совместный прием препарата Роксардио^® и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может осуществляться только после тщательного подбора дозировки препарата Роксардио^® на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Поэтому одновременное применение розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих препараты ингибитора протеазы, не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты: Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в дозе, которую применяют для снижения содержания липидов (≥1 г/сутки), повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, вследствие того, что эти препараты могут вызывать миопатию и при отдельном применении. Применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано при одновременном приеме фибратов. Прием розувастатина таким пациентам рекомендуется начинать с дозы 5 мг в сутки.

Эзетимиб: Одновременный прием розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг приводил к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Однако, фармакодинамические взаимодействия в виде нежелательных реакций между розувастатином и эзетимибом не могут быть исключены.

Антациды: Одновременный прием розувастатина и суспензий антацида, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Данное действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не исследовалось.

Эритромицин: Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению значения AUC на 20%, а значения C_max розувастатина - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.

Ферменты системы цитохрома Р450: Розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином, флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2А6 CYP3А4). Совместное применение Роксардио^® и итраконазола (ингибитора CYP3А4) увеличивает AUC розувастатина на 28%. Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохрома Р450.

Транспортные белковые ингибиторы: Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая переносчика поглощения печенью OATP1B1 и переносчика оттока БРРМЖ. Одновременное применение Роксардио^® с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме и к повышению риска развития миопатии.

Тикагрелор: Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинкиназы (КФК) и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровня креатинкиназы (КФК).

Взаимодействия, требующие корректировки дозы розувастатина (см. также таблицу 1):

При необходимости одновременного приема розувастатина с другими лекарственными препаратами, увеличивающими воздействие розувастатина, дозировка розувастатина должна быть скорректирована. При предполагаемом увеличении действия (AUC) в два раза или более, начальная доза розувастатина составляет 5 мг один раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы действие розувастатина не превышало его действия при суточной дозе 40 мг дозы розувастатина без взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Например, в дозе 20 мг розувастатин с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза) и в дозе 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавир/ритонавир (увеличение в 3,1 раза).

Если наблюдалось, что лекарство увеличивает AUC розувастатина менее чем в два раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность, если доза розувастатина превышает 20 мг.

Таблица 1 Влияние одновременного применения лекарственных препаратов на воздействие розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) из опубликованных клинических исследований.

Следующие лекарственные препараты/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: Алеглитазар 0.3 мг в течение 7 дней; Фенофибрат 67 мг три раза в день в течение 7 дней; Флуконазол 200 мг один раз в день в течение 11 дней; Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в день в течение 8 дней; Кетоконазол 200 мг два раза в день в течение 7 дней; Рифампин 450 мг один раз в день в течение 7 дней; Силимарин 140 мг три раза в день в течение 5 дней.

Влияние розувастатина на одновременно назначаемые лекарственные средства:

Антагонисты витамина К: Как и в случае применения других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии или при повышении дозы розувастатина у пациентов, которые одновременно получают препараты-антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), возможно увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена терапии с применением розувастатина или снижение дозы могут обеспечить снижение показателя международного нормализованного отношения (МНО). В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНО.

Оральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ): Одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные препараты:

Дигоксин: Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фузидиевая кислота: Исследования взаимодействия между розувастатином и фузидиевой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном назначении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм данного взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоими) еще неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получающих данную комбинацию.

Если необходимо назначение фузидиевой кислоты, тогда прием розувастатина следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой.