Розулип плюс Шымкент

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, комбинации. Ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб.

Код АТХ C10BA06

Терапия гиперхолестеринемии

Лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в качестве дополнения к диете):

- при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином;

- в качестве заместительной терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при одновременном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

- Розулип Плюс показан для снижения риска сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

- гиперчувствительность к действующим веществам (розувастатин, эзетимиб) или к любому из вспомогательных веществ

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)

- период беременности и кормление грудью

- у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции

- выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)

- миопатии

- одновременный прием софосбувира /велпатасвира /воксилапревира

- одновременный прием циклоспорина

- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены)

Наличие риска миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния , при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; рассовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Следует соблюдать лсторожность при одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, принимающие одновременно эзетемиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

Дети и подростки

Эффективность препарата Розулип Плюс у детей младше 18 лет еще не установлена, поэтому применение этого препарата не рекомендуется у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные и опыт применения препарат у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Влияние других лекарственных препаратов на воздействие розувастатина и эзетемиба при совместном применении

Ингибиторы транспортеров белков

Розувастатин представляет собой субстрат для определенных белков транспортеров, включая транспортер печеночного захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременный прием препарата Розулип Плюс и лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами этих белков транспортеров, может привести к повышению концентраций розувастатина в плазме крови, и повышению риска развития миопатии.

Циклоспорин.

При одновременном применении с розувастатином, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц (см. раздел 4.3). Совместное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Препарат Розулип Плюс противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.

В исследовании, проводившемся у 8 пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение общего воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.

Ингибиторы протеаз.

Несмотря на то, что точечный механизм взаимодействия не известен, совместный прием ингибиторов протеаз может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 1). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 10 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно трехкратному или семикратному увеличению AUC (0-24) (площади под кривой «концентрация-время») и (С_max) (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина соответственно. Совместный прием препарата Розулип Плюс и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может осуществляться только после тщательного подбора дозировки препарата Розулип Плюс на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Совместный прием препарата Розулип Плюс и гемфиброзила приводил к двукратному увеличению C_max и AUC розувастатина. На основании данных, полученных из специфичных исследований взаимодействия, никаких клинически релевантных взаимодействий с фенофибратом не ожидается, однако может иметь место фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (> или равные 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при совместном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому что они могут вызывать миопатию, и при использовании в качестве монотерапии. Таким пациентам лечение следует начинать с дозы розувастатина 5 мг. Начальная дозировка розувастатина для пациентов, которым все таки необходим такой совместный прием должна составлять 5 мг.

Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на развитие холестаза у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. При одновременном приеме фенофибрата и гемфиброзила отмечалось повышение суммарных концентраций эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

Прочие взаимодействия

Антациды

Одновременное применение препарата Розулип Плюс и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Розулип Плюс и эритромицина приводит к уменьшению AUC (0 – t) розувастатина на 20 % и С_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.

Ферменты цитохрома P450.

Розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохрома Р450. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином, флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2А6 CYP3А4). Сопутствующее применение розувастатина и итраконазола (ингибитор CYP3A4) сопровождалось увеличением AUC розувастатина на 28%. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом препарата, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Между эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Тикагрелор

Тикагрелор может повлиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. Несмотря на то, что механизм этого эффекта неизвестен, в некоторых случаях совместное применение тикагрелора и розувастатина вызывало ухудшение функции почек, повышение активности КФК и рабдомиолиз.

Холестирамин.

Одновременное применение холестирамина уменьшает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Взаимодействие эзетимиба с холестирамином может вызвать снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Статины

Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства:

В исследованиях клинического взаимодействия эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида, мидазолама при их совместном применении.

Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает.

Взаимодействия, требующие корректировки дозы розувастатина (см. таблицу 1):

Если есть необходимость в совместном приеме препарата Розулип Плюс и других лекарственных препаратов, которые усиливают его действие, дозировку препарата Розулип Плюс необходимо скорректировать. Если ожидается примерно 2х-кратное или выше усиление воздействия препарата Розулип Плюс, его начальная доза должна составлять 5 мг один раз в день. Максимальная ежедневная доза препарата Розулип Плюс должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемое воздействие розувастатина не превышало воздействие дозы 40 мг, принимаемой без взаимодействующих лекарственных препаратов, например доза 20 мг препарата Розулип Плюс с гемфиброзилом (увеличение в 1.9 раза) и доза 10 мг препарата Розулип Плюс в сочетании с атазанавиром/ритонавиром (повышение в 3.1 раза).

Если наблюдается увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза, нет необходимости уменьшать начальную дозу препарата, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Розулип Плюс выше 20 мг.

Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на воздействие розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) при совместном применении из опубликованных клинических исследований

Схема дозировки взаимодействующих лекарственных препаратов	Схема дозировки розувастатина	Изменения в AUC* розувастатина
Двукратное увеличение AUC розувастатина или более
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в день, 15 дней	10 мг, однократная доза	7,4-кратное ↑
Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в день, 6 месяцев	10 мг 1 раз в день, 10 дней	7,1 раза ↑
Даролутамид 600 мг 2 раза в день, 5 дней	5 мг, однократная доза	5,2 раза ↑
Регорафениб 160 мг 1 раз в день , 14 дней	5 мг, однократная доза	3,8 раза ↑
Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз в день, 8 дней	10 мг, однократная доза	3,1 раза ↑
Велпатасвир 100 мг 1 раз в день	10 мг, однократная доза	2,7 раза ↑
Омбитасвир 25 мг /паритапревир 150 мг /ритонавир 100 мг 1 раз в день /дасабувир 400 мг 2 раза в день, 14 дней	5 мг, однократная доза	2,6 раза ↑
Гразопревир 200 мг /элбасвир 50 мг 1 раз в день	10 мг, однократная доза	2,3 раза ↑
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в день, 7 дней	5 мг, 1 раза в день, 7 дней	2,2 раза ↑
Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в день, 17 дней	20 мг 1 раз в день, 7 дней	2,1 раза ↑
Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч	20 мг, однократная доза	2 раза ↑
Увеличение AUC розувастатина менее, чем в 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней	80 мг, однократная доза	1,9 раза ↑
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в день, 10 дней	10 мг, однократная доза	1,6 раза ↑
Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в день, 7 сут	10 мг 1 раз в день, 7 дней	1,5 раза ↑
Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза в день, 11 дней	10 мг, однократная доза	1,4 раза ↑
Дронендарон 400 мг 2 раза в день	-	1,4 раза ↑
Итраконазол 200 мг 1 раз в день, 5 дней	10 мг, однократная доза	1,4 раза ↑**
Снижение AUC розувастатина
Эритромицин 500 мг 4 раза в день, 7 дней	80 мг, однократная доза	20 % ↓
Баикалин 50 мг 3 раза в день, 14 дней	20 мг, однократная доза	47% ↓

* Данные, представленные в виде x-кратного изменения, представляют собой простое соотношение между совместным приемом розувастатина с другими препаратами и приемом только одного розувастатина. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу по отношению к приему только одного розувастатина.

Увеличение – как «↑­»,уменьшение — как «↓».

** Проводилось несколько исследований взаимодействий при различных дозировках розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые соотношения.

AUC — площадь под фармакокинетической кривой;

Следующие лекарственные препараты/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: Алеглитазар 0.3 мг в течение 7 дней; Фенофибрат 67 мг 3 раза в день, в течение 7 дней; Флуконазол 200 мг 1 раз в день; Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг, 2 раза в день в течение 8 дней; Кетоконазол 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней; Рифампин 450 мг 1 раз в день, в течение 7 дней; Силимарин 140 мг 3 раза в день, в течение 5 дней.

Комбинированный препарат не подходит для терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или, если это необходимо, изменять дозу можно только после определения требуемой дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата, после чего лечение можно переключить на комбинированный препарат, содержащий необходимые дозы монокомпонентов.

Влияние розувастатина и эзетемиба на совместно применяемые лекарственные препараты

Антагонисты витамина К

Так же, как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии препаратом Розулип Плюс или увеличение его дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другой антикоагулянт кумаринового ряда), может приводить к увеличению (МНО) протромбинового времени. Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Одновременная терапия эзетимибом в дозе 10 мг один раз в сутки не оказывала влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время. Имеются, однако, сообщения о повышении МНО, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Однако при применении Розулип Плюс совместно к варфарином или с другими антикоагулянтами, необходимо мониторировать МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрила на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Дигоксин

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фузидовая кислота.

Исследования взаимодействия между розувастатином и фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может быть увеличен при одновременном приеме препаратов фузидовой кислоты системного действия со статинами. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, или фармакокинетический, или оба) на текущий момент неизвестен. Были зафиксированы сообщения о рабдомиолизе (включая несколько случаев с летальным исходом) у пациентов, принимавших данную комбинацию.

Если требуется лечение фузидовой кислотой системного действия, лечение препаратом Розулип Плюс должно быть прервано на время терапии фузидовой кислотой.