Симпони® 0,5 мл: инструкция по применению

Раствор для инъекций 50 мг/0.5 мл в предварительно заполненном шприце или автоинжекторе с устройством SmartJect®

Один шприц или автоинжектор  содержит

активное вещество- голимумаба 50 мг

вспомогательные вещества: сорбитол, L-гистидин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Иммунодепрессанты.

Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (TNF-alfa). Голимумаб.

Код АТХ L04AB06

Фармакокинетика

После однократного подкожного введения голимумаба здоровым людям или пациентам с ревматоидным артритом медиана времени достижения максимальных концентраций в сыворотке (Tmax) варьировала от 2 до 6 дней. После подкожной инъекции голимумаба в дозе 50 мг здоровым людям отмечалась максимальная концентрация в сыворотке (Cmax, среднее значение ± стандартное отклонение), равная 3,1 ± 1,4 мкг/мл.

После однократного подкожного введения препарата в дозе 100 мг в области плеча, живота и бедра, абсорбция голимумаба была сходной, при этом средняя абсолютная биодоступность составляла 51%. Поскольку для голимумаба отмечалась примерно пропорциональная дозе  фармакокинетика после подкожного введения, абсолютная биодоступность голимумаба при введении в дозе 50 мг или 200 мг, по-видимому, одинакова.

Распределение

После однократного в/в введения препарата средний объем распределения составил 115±19 мл/кг.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6.9±2.0 мл/сут/кг. T1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом или язвенным колитом составил 12±3 сут.

При подкожном введении 50 мг голимумаба пациентам с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, или анкилозирующим спондилитом каждые 4 недели равновесная концентрация в сыворотке устанавливается к 12-й неделе. При сопутствующем применении метотрексата на фоне терапии голимумабом подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели отмечались средние (± стандартное отклонение) равновесные минимальные концентрации в сыворотке, которые составляли 0,6 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с ревматоидным артритом, у которых отмечалась активная форма ревматоидного артрита, несмотря на терапию метотрексатом, и 0,5 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активной формой псориатическим артритом, а также 0,8 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилитом.

Минимальная средняя равновесная сывороточная концентрация голимумаба у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом была сопоставима с той, котрая наблюдалась у пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, и анкилозирующим спондилитом, которые не получали сопутствующей терапии метотрексатом, равновесные минимальные концентрации голимумаба были на 30% ниже, по сравнению с пациентами, которые получали голимумаб в комбинации с метотрексатом. У ограниченного числа пациентов с ревматоидным артритом, которые получали голимумаб подкожно в течение 6 месяцев, на фоне сопутствующего применения метотрексата отмечалось снижение клиренса голимумаба примерно на 36%. Тем не менее, по данным популяционного фармакокинетического анализа было показано, что сопутствующее применение НПВС, оральных кортикостероидов или сульфасалазина не влияло на клиренс голимумаба.

После назначения пациентам с язвенным колитом (ЯК) начальных доз по 200 мг и 100 мг голимумаба на 0-й и 2-й неделе соответственно 50 мг или 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели сывороточные уровни голимумаба достигли равновесного состояния приблизительно через 14 недель после начала терапии. Лечение подкожными дозами 50 мг и 100 мг каждые 4 недели во время поддерживающего периода привело к возникновению равновесной концентрации приблизительно 0,9 ± 0,5 мкг/мл и 1,8 ± 1,1 мкг/мл соответственно.

У пациентов с ЯК, получавших 50 и 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели, одновременное применение иммуномодуляторов существенно не влияло на равновесные уровни голимумаба.

У пациентов, у которых отмечалось появление антител к голимумабу, наблюдались более низкие минимальные равновесные концентрации голимумаба в сыворотке.

Линейная зависимость

Для голимумаба отмечалась примерно дозопропорциональная фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом для диапазона доз от 0,1 до 10,0 мг/кг после однократного внутривенного введения.  После однократного подкожного введения  здоровым людям, примерно дозо-пропорциональная ФК также наблюдалась в диапазоне от 50 мг до 400 мг.

Влияние веса на фармакокинетику

Отмечалась тенденция к более высокому клиренсу голимумаба при повышении массы тела.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика голимумаба была определена у173 детей от 2 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (пЮИА).

В исследовании пЮИА у детей, которые получали голимумаб в дозировке 30 мг/м2 (максимум 50 мг) подкожно каждые 4 недели, наблюдались средние концентрации голимумаба в равновесном состоянии, которые были сходными в разных возрастных группах, и которые также были аналогичны или немного выше, чем наблюдаемые у взрослых пациентов с РА, получавших 50 мг голимумаба каждые 4 недели.

Популяционные фармакокинетические/фармакодинамические методы моделирования  у детей с пЮИА подтвердили взаимосвязь между концентрацией голимумаба в сыворотке крови и клинической эффективностью, и подтверждают, что режим дозирования голимумаба 50 мг каждые 4 недели у детей, страдающих пЮИА, весом не менее 40 кг дает концентрации, сходные с концентрациями, которые продемонстрировали свою эффективность при применении у взрослых.

Фармакодинамика

Механизм действия

Голимумаб является человеческим моноклональным антителом, которое формирует высокоаффинные стабильные комплексы с растворимыми и трансмембранными биоактивными формами ФНО-α (фактор некроза опухолей-α) человека, что предотвращает связывание ФНО-α с рецепторами.

Фармакодинамические эффекты

Показано, что связывание человеческого фактора некроза опухолей (ФНО) с голимумабом приводит к нейтрализации ФНО­-α-индуцированной экспрессии на поверхности клеток молекул адгезии E-селектина, молекул адгезии сосудистого эндотелия (VCAM)-1 и молекул межклеточной адгезии (ICAM)-1 эндотелиальными клетками человека. In vitro, ФНО-индуцированная секреция интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагально-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) эндотелиальными клетками человека также ингибировалась голимумабом.

На фоне терапии голимумабом отмечалось уменьшение уровня С-реактивного белка (СРБ). Кроме того, на фоне терапии Симпони® наблюдалось значительное уменьшение уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы (MMP)-3 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке от исходных значений, по сравнению с контрольной группой. Также отмечалось снижение уровней ФНО-α у пациентов с ревматоидным артритом  и анкилозирующим спондилитом, а также уровней ИЛ-8 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения отмечались при первом обследовании (4-я неделя) после начала терапии Симпони® и в целом сохранялись до 24-й недели.

Пациенты детского возраста

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Безопасность и эффективность препарата Симпони® была оценена в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с отменой препарата (GO-KIDS) у 173 детей (в возрасте от 2 до 17 лет) с активным пЮИА, с вовлечением, по крайней мере, 5 активных суставов, и неадекватным ответом на метотрексат. Дети с полиартикулярным вариантом ЮИА (полиартрит с положительным или отрицательным ревматоидным фактором, расширенным олигоартритом, юношеским псориатическим артритом или системным ЮИА без каких-либо активных системных симптомов), были включены в исследование. Исходное среднее количество активных суставов составляло 12, а средний показатель СРБ 0,17  мг/дл.

Часть 1 исследования состояла из 16-недельной открытой фазы, в которой 173 ребенка, включенных в исследование, получали препарат Симпони®  в дозировке 30 мг/м2 (максимум 50 мг) подкожно каждые 4 недели, и метотрексат. У 154 детей, достигших оценки ответа на лечение согласно педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR Ped) 30 на 16-ой неделе, были включены в часть 2 исследования, в рандомизированной фазе с отменой  препарата, и получали препарат Симпони® в дозировке 30 мг/м2 (максимум 50 мг) + метотрексат, или плацебо + метотрексат каждые 4 недели.

После обострения заболевания дети получали препарат Симпони® в дозировке 30 мг/м2 (максимум 50 мг) + метотрексат. На 48-ой неделе дети вступали в долгосрочное дополнительное исследование.

Дети в данном исследовании продемонстрировали ответы ACR Ped 30, 50, 70 и 90 уже на 4-ой неделе.

На 16-ой неделе у 87% детей наблюдался ответ ACR Ped 30, а также у 79%, 66%, и 36% детей наблюдались ответы ACR Ped 50, ACR Ped 70 и ACR Ped 90, соответственно. На 16-ой неделе, у 34% детей наблюдалось неактивное заболевание, определяемое как наличие всех следующих показателей: отсутствие суставов с активным артритом; отсутствие лихорадки, сыпи, серозита, спленомегалии, гепатомегалии или генерализованной лимфаденопатии, относящихся к ЮИА; отсутствие активного увеита; нормальный показатель СОЭ (<20 мм/час) или СРБ (<1,0 мг/дл); общая оценка активности заболевания врачом (≤5 мм на ВАШ); продолжительность утренней скованности <15 минут.

На 16-ой неделе все компоненты ACR Ped продемонстрировали клинически значимое улучшение по сравнению с исходными значениями (см. таблицу 1).

Таблица 1

Улучшения по сравнению с исходными значениями по компонентам ACR Ped на неделе 16а

a Исходное  значение = неделя 0

b «n» отражает количество включенных в исследование пациентов

с ВАШ: визуально- аналоговая шкала

d CHAQ (Child Health Assessment Questionaire): Опросник оценки здоровья детей

е СОЭ (мм/ч): скорость оседания эритроцитов (мм/ч)

Первичная конечная точка, доля детей, у которых наблюдался ответ на лечение ACR Ped 30  на 16-ой неделе и у которых не наблюдалось обострения заболевания между 16-ой неделей и 48-ой неделей, не была достигнута. У большей части детей не наблюдалось обострения между 16-ой и 48-ой неделями (59% в группе Симпони® + метотрексат, и 53% в группе плацебо + MTX, соответственно; р = 0,41).  
Предварительный анализ в подгруппах первичной конечной точки в зависимости от исходного СРБ (≥1 мг/дл по сравнению с <1 мг/дл) показал более высокий уровень обострения в группе плацебо + метотрексат по сравнению с пациентами, получавшими Симпони® + метотрексат с исходным значением СРБ ≥1 мг/дл (87% по сравнению с 40%, р = 0,0068).

На 48-ой неделе, у 53% и 55% детей в группе Симпони® + метотрексат и в группе  плацебо + метотрексат,  соответственно, наблюдался ответ на лечение ACR Ped 30, и у 40% и 28% в группе Симпони® + метотрексат и в группе  плацебо + метотрексат,  соответственно, было состояние неактивного заболевания.

Ревматоидный артрит (РA)

Симпони® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для применения в качестве:

· терапии умеренного и тяжелого активного ревматоидного артрита у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП), включая метотрексат

· терапии тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые ранее не получали терапию метотрексатом

Показано, что Симпони® в комбинации с метотрексатом снижает частоту прогрессирования патологии суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии, и улучшает их функциональное состояние.

Ювенильный идиопатический артрит

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Симпони® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для терапии ювенильного идиопатического артрита у детей с массой тела
не менее 40 кг, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на предыдущую терапию метотрексатом.

Псориатический артрит (ПсА)

Симпони®, в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом, показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, у которых ранее отмечался неудовлетворительный ответ на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП). Показано, что Симпони® снижает частоту прогрессирования патологии периферических суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии у пациентов с подтипами заболевания с симметричным вовлечением множества суставов, а также улучшает функциональное состояние.

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит (АС)

Симпони® показан для лечения тяжелого активного анкилозирующего спондилита у взрослых, у которых отмечался неудовлетворительный ответ на традиционную терапию.

Нерентгенографический аксиальный  спондилоартрит (нр-АксСА)

Симпони® показан для лечения тяжелого активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита с объективными признаками воспаления, такими как повышение концентрации С-реактивного белка
(СРБ) и/или соответствующие изменения, наблюдающиеся при магнитно-резонансной томографии (МРТ), у взрослых пациентов, у которых отмечался неудовлетворительный ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), или при наличии непереносимости НПВП.

Язвенный колит (ЯК)

Симпони® показан для лечения язвенного колита умеренной и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов, имеющих недостаточный ответ или непереносимость предыдущей терапии, или требующих постоянной  терапии глюкокортикостероидами, для:

- индукции и поддержания клинического ответа;

- эндоскопически подтвержденного улучшения состояния слизистой во время индукции;

- индукции клинической ремиссии;

- достижения и поддержания клинической ремиссии при успешной индукции.

Терапию Симпони® необходимо начинать и проводить под контролем квалифицированных врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенографического аксиального спондилоартрита или язвенного колита.

Пациент должен  быть проинформирован о возможных побочных действиях, последствиях и при появлении каких-либо нежелательных явлений пациенту необходимо обратиться к врачу.

Дозирование

Ревматоидный артрит (РА)

Симпони® в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же день месяца.

Симпони® необходимо применять в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит (ПсА), анкилозирующий спондилит (АС), нерентгенографический аксиальный спондилоартрит (нр-АксСА)

Симпони® в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же день месяца.

Согласно имеющимся данным, клинический ответ по всем показаниям обычно достигается в течение 12-14 недель после начала терапии (после введения 3-4 доз препарата). Необходимо пересмотреть вопрос о продолжении терапии у пациентов, у которых не отмечается терапевтического эффекта в течение этого периода.

Пациенты с массой тела более 100 кг

Для всех вышеуказанных показаний у пациентов с РА, ПсА, АС или нр-АксСА с массой тела более 100 кг, у которых не было достигнуто удовлетворительного клинического ответа после введения 3-4 доз препарата, может быть рассмотрен вопрос о повышении дозы голимумаба до 100 мг 1 раз в месяц. При этом необходимо учесть повышение риска определенных серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат на фоне его применения в дозе 100 мг, по сравнению с дозой 50 мг. После введения 3-4 дополнительных доз препарата (по 100 мг) следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых не отмечается терапевтического эффекта.

Язвенный колит

Пациенты с массой тела менее 80 кг

Симпони® назначается в начальной  дозе 200 мг (4 инъекции по 50 мг), затем 100 мг (2 инъекции по 50 мг) на 2-й неделе, затем 50 мг каждые 4 недели.

Пациенты с массой тела равной или более 80 кг

Симпони® назначается в начальной  дозе 200 мг (4 инъекции по 50 мг), затем 100 мг (2 инъекции по 50 мг) на 2-й неделе, затем 100 мг (2 инъекции по 50 мг)  каждые 4 недели.

Во время поддерживающего лечения доза кортикостероидов может титроваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Доступные данные указывают на то, что клинический ответ обычно достигается через 12-14 недель лечения (после 4 доз). Длительная терапия должна рассматриваться у пациентов, не имеющих доказательств терапевтического преимущества в течение данного периода времени.

Пропуск введения препарата

Если пациент забыл ввести Симпони® в запланированный день, то пропущенную дозу необходимо ввести сразу после того, как пациент вспомнит об этом. Необходимо объяснить пациентам, что не нужно вводить двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропуск дозы.

Согласно данным, представленным ниже, необходимо вводить следующую дозу препарата:

· если после пропуска введения препарата прошло менее 2 недель, то пациент должен ввести дозу препарата и следовать исходному графику введения препарата

· если после пропуска введения препарата прошло более 2 недель, то пациент должен ввести дозу препарата и далее следовать новому ежемесячному графику введения препарата, начиная с даты этой инъекции.

Пожилые люди (≥ 65 лет)

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек и печени

Действие препарата  Симпони® в этой популяции пациентов не изучалось. Рекомендации относительно дозирования препарата отсутствуют.

Дети

Безопасность и эффективность Симпони® у пациентов в возрасте до 18 лет пока не установлены, за исключением пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Симпони® в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же день месяца детям с массой тела не менее 40 кг.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в пределах от 12 недель до 14 недель лечения (после 3-4 доз).

Необходимо пересмотреть вопрос о продолжении терапии у детей, у которых не отмечается терапевтический эффект в течение этого периода.

Для подкожного применения. По решению лечащего врача после необходимого обучения методике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить Симпони®, с последующим врачебным контролем при необходимости. Пациентам необходимо разъяснить, что нужно вводить препарат Симпони® в полном объеме, согласно подробным инструкциям по введению.

Перед инъекцией необходимо доставать предварительно заполненную шприц-ручку/одноразовый автоинжектор SmartJect® (Смарт Джект) из холодильника и в течение 30 минут подержать ее при комнатной температуре. Не встряхивать!

Раствор является прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-желтым, и может содержать небольшое количество прозрачных или белых белковых частиц. Для растворов, содержащих белок, их появление допустимо. Допускается наличие пузырька воздуха. Симпони® не следует применять, если раствор изменил цвет, является мутным или содержит видимые инородные частицы.

Наиболее удачными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота  примерно на 5 см ниже пупка. Также можно ввести препарат в плечо. Не вводите препарат в те участки кожи, где имеются болезненность, синяки, покраснение, шелушение или уплотнение. Избегайте области, где имеются рубцы или растяжки. Если требуется введение  нескольких инъекций, то инъекции следует вводить в разные  участки тела.

1. Введение препарата предварительно заполненной шприц-ручкой

Выньте шприц с препаратом из картонной пачки, держа его в направлении иголкой от себя. Держите шприц за корпус. Не держите за наконечник поршня, поршень, крылья предохранителя иглы  или защитный колпачок иглы. Никогда не оттягивайте поршень.  Не снимайте защитный колпачок иглы с предварительно заполненного шприца до момента, когда Вы будете готовы ввести препарат. Не прикасайтесь к клипсам активации предохранителя иглы, для предотвращения преждевременного закрытия иглы предохранителем. Убедитесь, что шприц не поврежден. Тщательно вымойте руки и обработайте место инъекции ватным тампоном, смоченным антисептиком. Дайте коже высохнуть. Не дуйте и не прикасайтесь к обработанному месту перед инъекцией. Никогда не снимайте защитный колпачок, пока не определились с местом инъекции, так как препарат необходимо ввести в течение 5 минут после того, как был снят защитный колпачок. Когда Вы будете готовы выполнить инъекцию, возьмите предварительно заполненный шприц за корпус одной рукой и сразу снимите защитный колпачок иглы другой рукой, не дотрагиваясь при этом поршня. Выбросьте защитный колпачок иглы после инъекции. Вы можете увидеть пузырек воздуха в шприце. Это допустимо, не пытайтесь удалить его. Вы также можете увидеть капельку жидкости на конце иглы. Это также допустимо. Не допускайте контакта иголки с посторонними предметами.

Возьмите корпус предварительно заполненного шприца одной рукой между средним и указательным пальцами и положите большой палец сверху наконечника поршня. Используйте другую руку, чтобы осторожно собрать предварительно очищенную кожу в складку. Крепко ее сожмите.

Не оттягивайте назад поршень в течение всей процедуры.

Установите иглу под углом 45º к сжатой коже. Одним быстрым движением введите иглу через кожу настолько глубоко, насколько она сможет войти.

Введите препарат полностью, надавливая на поршень до тех пор, пока наконечник поршня не будет полностью расположен между крыльями предохранителя иглы.

Когда поршень переместится до упора, продолжайте надавливать на наконечник  поршня, удалите иглу из кожи и прекратите сжимать кожу.

Медленно отнимите большой палец от наконечника поршня, чтобы пустой шприц поднялся вверх до полного закрытия иглы предохранителем, как показано на рисунке.

Может появиться небольшое количество крови или жидкости в месте инъекции. Это нормально. Приложите ватный тампон, смоченный антисептиком, к месту инъекции и подержите несколько секунд. Не трите место инъекции. При необходимости заклейте пластырем. Использованный шприц необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями по уничтожению такого рода отходов.

2. Введение препарата одноразовым автоинжектором SmartJect®

Выньте одноразовый автоинжектор с препаратом из картонной пачки. Убедитесь, что корпус автоинжектора и защитная пленка не повреждены.

Тщательно вымойте руки и обработайте место инъекции ватным тампоном, смоченным антисептиком.

Если Вы не готовы ввести препарат - не снимайте защитный колпачок, так как препарат необходимо ввести в течение 5 минут после того, как был снят защитный колпачок. Когда Вы готовы ввести препарат – аккуратно поверните защитный колпачок,  так что бы нарушить целостность защитной пленки.  Потяните в сторону и удалите защитный колпачок.

После снятия защитного колпачка его нельзя возвращать на место - это может повредить иглу внутри устройства. Не используйте автоинжектор, если вы уронили его без защитного колпачка.

Расположите автоинжектор удобно в руке. Не нажимайте на кнопку.

Следует выбрать один из 2 методов введения. Рекомендуется вводить препарата, не делая кожную складку (метод 1). Но если вы хотите сделать складку кожи для создания более плотной поверхности при введении инъекции, то это допустимо (метод 2).

Не нажимая кнопку, хорошо удерживая, направьте открытый конец автоинжектора под прямым углом (90°) и плотно прижмите к области инъекции. Плотно прижмите автоинжектор к коже таким образом, чтобы предохранительная втулка оказалась внутри прозрачной секции.

Плотно прижимая автоинжектор к области инъекции, нажмите на  переднюю приподнятую часть кнопки. Вы сможете нажать кнопку только в том случае, если автоинжектор плотно прижат к коже, а предохранительная втулка находится внутри прозрачной секции. Как только кнопка нажата, нет необходимости продолжать давить на нее, так как кнопка остается нажатой, ее достаточно просто удерживать.

Первый щелчок означает, что инъекция началась. В этот момент ни в коем случае не отнимайте автоинжектор от области инъекции! Если Вы отнимите автоинжектор от кожи, то может быть введена не вся доза препарата.

Продолжайте плотно прижимать  автоинжектор к области инъекции до тех пор, пока не услышите второй щелчок. Обычно это занимает 3-6 секунд, но может продлиться до 15 секунд. Второй щелчок означает, что инъекция закончилась, и игла автоматически скрылась внутрь автоинжектора.

Отнимите автоинжектор от области введения препарата.

Если у Вас имеются проблемы со слухом, отсчитайте 15 секунд с момента нажатия кнопки и отнимите автоинжектор от области введения препарата.

Может появиться небольшое количество крови или жидкости в месте инъекции. Это нормально. Приложите ватный тампон, смоченный антисептиком, к месту инъекции и подержите несколько секунд. Не трите место инъекции. При необходимости заклейте пластырем.

После впрыскивания проверьте смотровое окно, чтобы удостовериться, что появился желтый индикатор. Это показывает, что автоинжектор сработал должным образом.

Желтый индикатор соединен с плунжером одноразового шприца. Если желтый индикатор не появляется в смотровом окне, следовательно плунжер продвинулся недостаточно и инъекция не произошла. Желтый индикатор может занимать около половины смотрового окна. Это нормально. Если Вы не видите желтый индикатор в смотровом окне или Вы считаете, что введение дозы не произошло, обратитесь за помощью к врачу. Не вводите вторую дозу без согласования с Вашим врачом.

Использованный автоинжектор необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями по уничтожению такого рода отходов.

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом и язвенным колитом наиболее частой нежелательной реакцией была инфекция верхних дыхательных путей (в группах терапии с голимумабом частота составляла 12,6% по сравнению с 11% в контрольных группах). Самые серьезные нежелательные реакции включали тяжёлые инфекции (включая сепсис, пневмонию, туберкулез, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции),  демиелинизирующие заболевания, реактивацию вирусного гепатита В, застойную сердечную недостаточность, аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром), гематологические реакции,  серьезные реакции системной гиперчувствительности (включая анафилактические реакции), васкулит, лимфома и лейкемия.

Ниже перечислены все побочные действия, которые были отмечены в клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового применения голимумаба по категориям частоты. Применялись следующие условия и категории частоты встречаемости: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (оценка частоты по имеющимся данным невозможна). В рамках каждой категории частоты побочные действия перечислены в порядке снижения степени серьезности.

Очень часто (≥1/10)

- инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, фарингит, ларингит и ринит)

Часто (≥1/100, <1/10)

- бактериальные инфекции (такие как целлюлит), инфекции нижних дыхательных путей (такие как пневмония), вирусные инфекции (такие как грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции, абсцесс

- анемия

- аллергические реакции (бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница), положительная реакция на аутоиммунные антитела

- депрессия, бессонница

- головокружение, головная боль, парестезия

- гипертензия

- астма и сходные симптомы (такие как хрипы и гиперактивность бронхов)

- диспепсия, боль в животе, тошнота, воспалительные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как гастрит и колит), стоматит

- повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

- зуд, сыпь, алопеция, дерматит

- гипертермия, астения, реакции в месте инъекции (такие как покраснение в месте инъекции, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение и парестезия), дискомфорт в грудной клетке

- переломы костей

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

- септический шок, сепсис, пиелонефрит

- новообразования (такие как злокачественные опухоли кожи, плоскоклеточная карцинома и меланоцитарный невус)

- лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения

- нарушение со стороны щитовидной железы (такие как гипотиреоз, гипертиреоз и зоб)

- повышение уровня глюкозы крови, повышение уровня липидов

- нарушения равновесия

- зрительные нарушения (такие как затуманивание зрения, снижения остроты зрения), конъюнктивит, аллергические заболевания глаз (такие как зуд, раздражение)

- аритмия, ишемическое поражение коронарных артерий

- тромбоз (такие как тромбоз глубоких вен, аорты), гиперемия

- интерстициальная болезнь легких

- запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

- холелитиаз, нарушения со стороны функции печени

- буллезные кожные реакции, псориаз (впервые возникшая или прогрессирующий, ладонный/подошвенный и пустулезный), крапивница

- заболевания молочных желез, менструальные нарушения

Редко (≥1/10000, <1/1000)

- реактивация вируса гепатита B, туберкулез, оппортунистические инфекции (такие как инвазивные грибковые инфекции [гистоплазмоз, кокцидиомикоз, пневмоцитоз], бактериальная, атипичная микобактериальная инфекция и протозойная инфекция), бактериальный артрит, инфекционный бурсит

- лимфома, лейкоз, меланома

- апластическая анемия

- серьезные системные реакции гиперчувствительности (включая анафилактическую реакцию), васкулит (системный), саркоидоз

- демиелинизирующие нарушения (центральные и периферические), извращение вкуса

- застойная сердечная недостаточность (впервые возникшая или прогрессирующая)

- феномен Рейно

- эксфолиация кожи, васкулит (кожный)

- волчаночноподобный синдром

- нарушения функции мочевого пузыря, нарушения со стороны функции почек

- медленное заживление в месте инъекций

Неизвестной частоты

- карцинома клеток Меркеля*, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома*

*наблюдались на фоне других ингибиторов ФНО

На протяжении всего этого раздела, средняя продолжительность наблюдения (составила около 4-х лет), и, как правило, представлены для всех показаний Симпони®. Там, где применение Симпони®  описывается в дозах, медиана продолжительности наблюдения меняется (2 года для дозы 50 мг, 3 года для дозы 100 мг), поскольку пациенты могли переключаться  с одной дозы на другую.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Наиболее распространенной побочной реакцией в клинических исследованиях была инфекция верхних дыхательных путей. Она возникала у 12.6% пациентов, принимавших препарат Симпони® (в пересчете на 100 пациенто-лет: 60.8; 95% ДИ: 55.0, 67.1) и 11% пациентов контрольной группы (в пересчете на 100 пациенто-лет: 54.5; 95% ДИ: 46.1, 64). При последующем наблюдении пациентов в течение 4 лет (медиана) частота событий на 100 пациенто-лет для инфекций верхних дыхательных путей составила 34.9 (95% ДИ: 33.8, 36.0 в группе препарата Симпони®).

В контролируемых исследованиях инфекции наблюдались у 23% пациентов, получавших препарат Симпони®  (частота на 100 пациенто-лет: 132; 95% ДИ: 123.3, 141.1) и 20.2% пациентов контрольной группы (частота на 100 пациенто-лет: 122.3; 95% ДИ: 109.5, 136.2). При последующем наблюдении пациентов в течение 4 лет (медиана) частота событий на 100 пациенто-лет инфекций составила  81.1; 95% ДИ: 79.5, 82.8 в группе препарата Симпони®.

В контролируемых исследованиях  у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом серьезные инфекции наблюдались у 1.2% пациентов, получавших препарат Симпони®   и 1.2% пациентов контрольной группы.

Частота серьёзных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА, ПсА, АС и нр-АксСА составила 7.3; 95% ДИ: 4.6, 11.1 в группе голимумаба 100 мг; 2.9;95% ДИ: 1.2, 6.0 в группе голимумаба 50 мг; и 3.6; 95% ДИ: 1.5, 7.0 в контрольной группе. В контролируемом периоде исследований пациентов с язвенным колитом  с индукцией Симпони®   серьезные инфекции наблюдались у 0.8% пациентов, получавших препарат Симпони®   и 1.5% пациентов контрольной группы.

Серьезные инфекции, наблюдаемые при лечении препаратом Симпони®, включали: туберкулез, бактериальные инфекции, в т.ч. сепсис, пневмонию, инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть случаев закончилась летальным исходом. При последующем наблюдении пациентов до 3 лет (медиана)  частота серьезных инфекций, включая  оппортунистические инфекции  и туберкулез, была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг, и в пересчете на 100 пациенто-лет (95% ДИ) составила  4.1 (3.6, 4.5) и 2.6 (2.0, 3.1) соответственно.

Злокачественные опухоли

Лимфома

Частота лимфомы у пациентов, получавших препарат Симпони® в клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях при медиане наблюдения до 3 лет частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг (10 пациентов) по сравнению с группой голимумаба 50 мг (1 пациент) и плацебо группой, и в пересчете на 100 пациенто-лет (95% ДИ) составила: 0.03 (0.00, 0.15), 0.13 (0.06, 0.24) и 0.00 (0.00, 0.57), соответственно. Большинство случаев зарегистрированы в исследовании GO-After с участием пациентов, переведенных с иных ингибиторов ФНО, кто имел большую продолжительность и рефрактерность заболевания.

Другие злокачественные опухоли, помимо лимфомы

В контролируемых клинических исследованиях и при последующем наблюдении приблизительно в течение 4 лет частота других злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи) была сопоставимой в группе препарата Симпони® и контрольной группе. При наблюдении приблизительно в течение 4 лет  частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой с частотой в общей популяции.

В контролируемых и неконтролируемых  клинических  исследованиях при медиане наблюдения до 3 лет немеланомный рак кожи был диагностирован у 5 пациентов в плацебо группе, 10 пациентов  в группе голимумаба 50 мг и  31 пациентов  в группе голимумаба 100 мг с частотой событий в пересчете на 100 пациенто-лет  0.36 (95% ДИ: 0.26, 0.49) в группах голимумаба (объединенные данные) и 0.87 (95% ДИ: 0.28, 2.04) в группе плацебо.

В контролируемых и неконтролируемых  клинических  исследованиях при медиане наблюдения до 3 лет иные опухоли (за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи) был диагностированы у 5 пациентов  в плацебо группе, 21 пациентова в группе голимумаба 50 мг и 34- в группе голимумаба 100 мг с частотой событий в пересчете на 100 пациенто-лет 0.48 (95% ДИ: 0.36,  0.62) в группах голимумаба (объединенные данные) и  0.87 (95% ДИ: 0.28, 2.04) в группе плацебо.

Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой

В клинических исследованиях у пациентов с тяжелой персистирующей астмой введение голимумаба производилось п/к в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях дозе (150%) на неделе 0, с последующим инъекциями голимумаба 200 мг, 100 мг и 50 мг каждые 4 недели вплоть до недели 52. Были диагностированы 8 случаев опухолей в группе голимумаба (n=230) и ни одного случая в группе плацебо (n=79): 1 пациент с лимфомой, 2 пациента с немеланомным раком кожи, 5 иные опухоли.

На протяжении плацебо контролируемой части исследования частота развития всех опухолей на 100 пациенто-лет составила 3.19 (95% ДИ: 1.38, 6.28) в группе голимумаба, в т.ч.: лимфом 0.40 (0.01, 2.20), немеланомного рака кожи 0.79 (0.10, 2.86) и 1.99 (0.64, 4.63) для иных опухолей. В группе плацебо частота событий была 0.00 (0.00, 2.94) соответственно.

Значение данного факта в популяции больных астмой не установлено.

Неврологические нарушения

В контролируемых и неконтролируемых  клинических  исследованиях при медиане наблюдения до 3 лет большая частота демиелинизирующих болезней наблюдалась в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.

Повышение активности печеночных ферментов

В контролируемых клинических  исследованиях наблюдалось легкое повышение активности АЛТ (>1 и <3 раз от верхнего предела нормы)  у сопоставимого процента пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом в группе препарата Симпони® и контрольной группе (22.1-27.4% пациентов); в исследовании у пациентов с анкилозирующим спондилитом, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом частота умеренного повышения АЛТ в группе препарата Симпони® была выше (26.9%), чем в контрольной группе (10.6%). В контролируемых и неконтролируемых  клинических  исследованиях при медиане наблюдения 5 лет частота легкого повышения активности АЛТ у пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом была сопоставимой в группе препарата Симпони® и контрольной группе. В контролируемых исследованиях язвенного колита легкое повышение активности АЛТ (>1 и <3 раз от верхнего предела нормы) отмечалось у сопоставимого процента пациентов, получивших индукционные дозы препарата Симпони®, и контрольной группы (8% и 6.9% соответственно).  В контролируемых и неконтролируемых  клинических  исследованиях у пациентов  с язвенным колитом, при медиане наблюдения 2 года, легкое повышение активности АЛТ отмечалось у  24.7% пациентов, принимавших препарат Симпони® во время исследования поддерживающей стадии терапии.

В контролируемых клинических  исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом повышение активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы отмечалось нечасто. Частота повышения активности АЛТ в группе препарата Симпони® была выше (0.4-0.9%), чем в контрольной группе (0.0%). Эта тенденция не наблюдалась у пациентов с псориатическим артритом. В контролируемых и неконтролируемых  клинических  исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом при медиане наблюдения 5 лет частота повышения активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы была сопоставимой в группе препарата Симпони® и контрольной группе в исследованиях. В большинстве случаев это повышение было бессимптомным и снижалось/разрешалось после прекращения терапии голимумабом или коррекции сопутствующего лечения. Не было зарегистрировано таких случаев в контролируемых и

неконтролируемых клинических исследованиях нр-АксСА (до 1 года). В контролируемых клинических  исследованиях у пациентов с язвенным колитом повышение активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы  наблюдалось у сопоставимого процента пациентов, получивших индукционные дозы препарата Симпони® и получивших плацебо (0.3% и 1% соответственно). В контролируемых и неконтролируемых  клинических  исследованиях у пациентов с язвенным колитом при медиане наблюдения 2 года повышение активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы отмечалось у 0.8% пациентов, принимавших препарат Симпони® во время исследования поддерживающей стадии терапии.

В ходе основных клинических исследований пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим  спондилитом и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом  у 1 пациента с предшествующими нарушениями функции печени и принимавшим разные лекарственные средства, в клиническом исследовании у пациентов с РА, развился неинфекционный гепатит с желтухой, закончившийся летальным исходом. Нельзя полностью исключить роль голимумаба, как фактора потенциально спровоцировавшего или усилившего проявления заболевания.

Реакции в месте инъекции

В контролируемых клинических  исследованиях  реакции в месте инъекции наблюдались у 5.4% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 2.0% пациентов в контрольных группах. Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренными; наиболее частым проявлением было покраснение в месте инъекции. При реакциях в месте инъекции отмена лекарственного препарата обычно не требуется.

В контролируемых исследованиях РА, АС, ПсА,  нр-АксСА, тяжелой персистирующей астмы IIb и III фазы,  и исследованиях ЯК II/III фазы ни у одного из пациентов, которые получали голимумаб, не развились анафилактические реакции.

Аутоиммунные антитела

В контролируемых и неконтролируемых  клинических  исследованиях в течение 1 года 3.5% в группах голимумаба и 2.3% в контрольных группах были впервые выявлены антинейтрофильные антитела (в титрах 1:160 или выше). Антитела к двухцепочечной ДНК через 1 год наблюдения у пациентов с исходным отсутствием антител к двухцепочечной ДНК отмечались с частотой 1.1%.

Пациенты детского возраста

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Профиль безопасности голимумаба изучался в исследованиях III фазы у 173 детей от 2 до 17 лет с пЮИА. Средняя продолжительность наблюдения составила около двух лет. В этом исследовании, тип и частота нежелательных явлений были в целом аналогичны  наблюдавшимся у взрослых пациентов с РА.