Синагис Шымкент

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций по 50 мг или 100 мг во флаконе в комплекте с растворителем по 1 мл в ампуле

Один флакон содержит

активное вещество -  паливизумаб 50 мг или 100 мг,

вспомогательные вещества:  глицин, гистидин, маннит.

Одна ампула с растворителем содержит 1 мл воды для инъекций.

Порошок лиофилизированный – однородная лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета в виде непрессованной сухой таблетки, без посторонних примесей.

Приготовленный раствор – прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, может наблюдаться небольшое количество видимых частиц.

Растворитель (вода для инъекций) – бесцветная прозрачная жидкость без видимых частиц.

Иммуноглобулины специфические. Паливизумаб.

Код АТХ J06B B16

Фармакокинетика

Паливизумаб имеет фармакокинетический профиль, подобный антителу IgG1 человека относительно объема распределения (в среднем 57 мл/кг) и периода полувыведения (в среднем 18 дней). В исследованиях по профилактике респираторно-синцитиальной инфекции у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией средний период полувыведения паливизумаба составлял 20 дней, а ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 40 мкг/мл после первой инъекции, 60 мкг/мл после второй инъекции и приблизительно 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъекций. В исследованиях при врожденных пороках сердца ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 55 мкг/мл после первой инъекции и около 90 мкг/мл после четвертой инъекции.

Среди 139 детей с врожденными пороками сердца, применявших паливизумаб в течение клинического исследования, которые находились на искусственном (экстракорпоральном) кровообращении и для которых были доступны парные образцы сыворотки крови, средняя концентрация паливизумаба была около 100 мкг/мл до применения экстракорпорального кровообращения и снижалась приблизительно до 40 мкг/мл после него.

Фармакодинамика

Активное вещество Синагиса - паливизумаб представляет собой гуманизированые IgG1k моноклональные антитела к антигенной детерминанте (эпитопу) в антигенном локусе А гибридного белка респираторно-синцитиального вируса (РСВ),  состоит из аминокислотных последовательностей человека (95%) и мыши (5%) и обладает мощной нейтрализующей и гибридно-ингибирующей активностью против подтипов А и В РСВ.

Синагис (паливизумаб) при концентрации 30 мкг/мл в сыворотке крови приводит к  снижению легочной репликации РСВ на 99 %.

Иммуногенность

В исследовании IMpact-RSV частота появления антител к паливизумабу после четвертой инъекции была 1,1 % в группе плацебо и 0,7 % в группе паливизумаба. Среди детей, получавших Синагис в течение второго сезона, у 1 из 56 пациентов была отмечена транзиторная реактивность с низким титром, не сопровождавшаяся побочными реакциями или изменениями концентраций паливизумаба в сыворотке крови. В CHD-исследовании иммуногенность не оценивали.

В исследовании длительной дозы у 1 ребенка после второго введения Синагиса наблюдали появление антител к паливизумабу, титр которых снизился до неопределяемого уровня после пятой и седьмой дозы.

Исследование IМpact-RSV

Это исследование проводилось в 139 центрах в США, Канаде и Великобритании с участием детей в возрасте 24 месяца и меньше с  бронхолегочной дисплазией (БЛД), а также недоношенных детей (35 недель гестации или меньше), которые

на момент включения в исследование имели возраст 6 месяцев или меньше. Пациенты с некоррегированными заболеваниями сердца не включались в исследование. В этом исследовании рандомизировали 500 пациентов для получения 5 ежемесячных инъекций плацебо и 1002 пациентов для получения 5 ежемесячных инъекций паливизумаба. Пациенты были включены в исследование, за ними велось наблюдение в течение 150 дней для определения безопасности и эффективности препарата. 99% пациентов завершили исследование, 93% получили все 5 инъекций. За основную конечную точку принимали частоту госпитализаций, связанных с РСВ-заболеваниями.

По поводу РСВ-заболеваний, были госпитализированы 53 из 500 (10,6%) пациентов группы плацебо и 48 из 1002 (4.8%) пациентов группы паливизумаба, уменьшение частоты госпитализации составило 55% (р <0,001). Уменьшение частоты госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями, наблюдалось как у пациентов с БЛД (34/266 [12,8%] в группе плацебо по сравнению с 39/496 [7,9%] в группе паливизумаба, так и у недоношенных детей без БЛД 19/234 [8,1%] в группе плацебо по сравнению с 9 / 506 [1,8%] в группе паливизумабу). Уменьшение частоты госпитализации, связанной с РСВ-инфекциями, наблюдалось в течение всего РСВ-сезона.

Среди вторичных конечных точек была частота госпитализации в отделение интенсивной терапии при госпитализации по поводу РСВ-инфекции; она была ниже у пациентов, получавших паливизумаб (1,3%), чем у получавших плацебо (3,0%), однако разницы в средней продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии между двумя группами пациентов, нуждавшихся в интенсивной терапии, не наблюдалось. В целом, данные не дают оснований считать, что РСВ-заболевания были менее тяжелыми у пациентов, получавших паливизумаб и нуждались в госпитализации, связанной с РСВ-инфекциями, чем у тех, кто принимал плацебо и нуждался в госпитализации, связанной с РСВ- инфекциями. Паливизумаб не влиял на частоту госпитализаций, не связанных с РСВ-заболеваниями, и на частоту возникновения среднего отита.

Исследования у пациентов с врожденными пороками сердца

Это исследование проводилось в 76 центрах в США, Канаде, Франции, Германии, Польши, Швеции и Великобритании с участием детей 24 месяца или меньше с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца. В этом исследовании 648 пациентов рандомизировали для получения 5 ежемесячных инъекций плацебо и 639 пациентов для получения 5 ежемесячных инъекций паливизумаба в дозе 15 мг / кг.

Это исследование проводилось в течение четырех последовательных сезонов РСВ. Пациенты были разделены в соответствии с типом сердечной патологии (пороки с цианозом и все остальные), за ними велось наблюдение в течение 150 дней для исследования безопасности и эффективности препарата. 96% пациентов завершили исследование, 92% получили все 5 инъекций. Первичной конечной точной была частота госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями.

По поводу РСВ-заболеваний, были госпитализированы 63 из 648 (9,7%) пациентов группы плацебо и 34 из 639 (5,3%) пациентов группы паливизумаба, 

уменьшение частоты госпитализации составило 45% (р = 0,003). Уменьшение частоты госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями, не зависело от времени, географического региона, разделения в зависимости от патологии сердца (пороки с цианозом по сравнению с другими), пола, возраста, веса, этнической принадлежности детей и наличия РСВ-нейтрализующих антител в сыворотке крови на момент начала исследования. Вторичные конечные точки свидетельствовали о значительном уменьшении в группе паливизумаба по сравнению с группой плацебо таких показателей, как общее число дней госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями (уменьшение на 56%, р = 0,003), и количества дней, когда пациенты нуждались в дополнительном обеспечении кислородом (уменьшение на 73%, р = 0,014).

Постмаркетинговые исследования у пациентов с врожденными пороками сердца

Постмаркетинговое ретроспективное обсервационное неинтервенцинное когортное исследование было проведено в 32 центрах из 10 европейских стран (Австрия, Бельгия, Франция, Германия, Италия, Норвегия, Польша, Словения, Испания, Великобритания) у детей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца. Дети с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца в возрасте 24 месяца и менее на момент назначения первой дозы Синагиса (N = 1009) сравнивались по показателю частоты первичных серьезных нежелательных явлений в течение 8-месячного периода наблюдения с ретроспективной группой детей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца и не получавшими Синагис в течение первых 24 месяцев жизни (N = 1009). Дети в двух группах были сходными по возрасту, типу сердечной патологии и типом коррегирующих операций на сердце. Первичными серьезными нежелательными явлениями считались инфекции, аритмия и смерть.

Первичные серьезные нежелательные явления, связанные с инфекциями, регистрировались со статистически достоверно меньшей частотой у детей, которым проводили профилактику (27,8% [281/1009]), по сравнению с детьми, которым профилактики не проводили (32,6% [329 / 1009]) (Р = 0,023). Частота возникновения аритмии, как первичного серьезного нежелательного явления, составляла 4,1% (41/1009) у детей, которым провели профилактику, и 3,9% (39/1009) у детей, которым не проводили профилактику (Р> 0,100) Частота смертельных случаев, как первичного серьезного нежелательного явления, была численно ниже у детей, которым провели профилактику (0,9% [9 / 1009]), по сравнению с детьми, которым она не проводилась (1,0% [10/1009])

Результаты исследования свидетельствуют, что у детей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца, , получавших профилактику Синагисом, не обнаружено повышенного риска возникновения серьезных инфекций, серьезных аритмий или смертельных случаев по сравнению с детьми, которым ее не проводили.

Исследования длительного применения препарата

В открытом проспективном исследовании безопасности и фармакокинетических особенностей препарата исследовали безопасность, переносимость и фармакокинетические особенности паливизумаба при его назначении в течение 7 месяцев в Саудовской Аравии, регионе с субтропическим климатом, где сезон РСВ часто длится дольше, чем в странах с умеренным климатом. В исследование были включены восемнадцать недоношенных детей (менее 34 недель гестации), в возрасте от нескольких дней до 29 недель, с хроническими заболеваниями легких или без них, которые относятся к группе высокого риска возникновения РСВ-инфекций и никогда не принимали паливизумаб. Паливизумаб вводили в дозе 15 мг / кг раз в месяц, в течение периода до 7 месяцев в сезон РСВ.

В ходе исследования был достигнут уровень паливизумаба, который как было показано ранее, коррелировал с защитным. Не наблюдалось значительных повышений титра антител против паливизумаба. Результаты этого исследования дают основания полагать, что применение 7 доз препарата является безопасным, не является иммуногенным и не связано с повышенным риском возникновения побочных реакций.

Микробиология

Противовирусная активность

Противовирусная активность паливизумаба оценивалась методом микронейтрализации, в котором повышенные концентрации антител были инкубированы с РСВ перед добавлением эпителиальных клеток человека HEp-2.  После инкубации на протяжении 4-5 дней РСВ-антиген измерялся методом иммуносорбентного ферментного анализа (ELISA). Титр нейтрализации (50 % эффективной концентрации [ЕС50]) выражается концентрацией антитела, необходимой для нейтрализации РСВ-антигена на 50 % в сравнении с нелечеными клетками, инфицированными вирусом. Паливизумаб демонстрирует среднее значение ЕС50  0,65 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,75 [0,53] мкг/мл; n = 69, диапазон 0,07-2,89 мкг/мл) и 0,28 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,35 [0,23] мкг/мл; n = 35, диапазон 0,03-0,88 мкг/мл) относительно клинических РСВ А и РСВ B изолятов соответственно. Большинство исследуемых клинических РСВ изолятов (n = 96) были отобраны от пациентов из США, незначительное количество -  из Японии (n = 1), Австралии (n = 5) та Израиля (n = 2). Указанные изоляты кодируют более распространенную РСВ F последовательность, выявленную во всем мире.

Резистентность

Паливизумаб связывает высококонсервативную область на внеклеточном домене зрелого РСВ F белка, которая называется антигенной детерминантой ІІ или антигенной детерминантой А и включает аминокислотные  остатки от 262 до 275. Все РСВ-мутанты, которые проявляют резистентность к паливизумабу, показали, что имеет место замена аминокислот на этом участке F белка. Отсутствует информация относительно полиморфных или неполиморфных вариаций последовательностей за пределами антигенной детерминанты А РСВ F белка, которые являются РСВ-резистентными к нейтрализации паливизумабом. По крайней мере, одно из замещений, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу,  N262D, K272E/Q или S275F/L было идентифицировано в 8 из 126 клинических РСВ-изолятов от пациентов, у которых иммунопрофилактика оказалась неэффективной. Таким образом, общая частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 6,3%. Обзор полученных клинических данных не выявил связи между последовательностью изменений в антигенной детерминанте А и степенью тяжести РСВ-заболевания у детей, которые получали иммунопрофилактику паливизумабом и у которых развилось РСВ-заболевание нижних отделов дыхательных путей. Анализ 254 клинических изолятов, отобранных от пациентов, которым ранее не проводилась иммунопрофилактика паливизумабом, выявил замещения, ассоциированные с резистентностью к паливизумабу в двух изолятах (один с N262D и один с S275F), таким образом, частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 0,79%.