Тривентин Семей

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Тикагрелор

Код АТХ B01AC24

Тривентин при совместном приеме с ацетилсалициловой кислотой (АСК), показан для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов:

- с острым коронарным синдромом (ОКС)

- инфарктом миокарда (ИМ) и высоким риском возникновения атеротромботических осложнений.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

- наличие патологического кровотечения

- внутричерепное кровоизлияние в анамнезе

- печеночная недостаточность средней или тяжелой степени

- совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), так как совместное применение может привести к значительному увеличению воздействия тикагрелора

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антитромботических препаратов, при назначении тикагрелора следует оценить соотношение пользы от профилактики тромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений.

Необходимо принять во внимание следующее:

- предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Прием тикагрелора противопоказан пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и тяжелой печеночной недостаточностью;

- сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 часов до приема тикагрелора);

Отсутствуют данные о применении тикагрелора и гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитами; тикагрелор может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Так как при сопутствующем применении тикагрелора и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.

Хирургические операции

Пациенты должны сообщить терапевту и стоматологам, что они принимают тикагрелор, до того, как будет спланирована любая хирургическая операция, и до начала приема нового лекарственного препарата.

Если пациенту предстоит плановая операция, в связи с чем антитромботический эффект нежелателен, прием тикагрелора следует прекратить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациенты с ОКС, ранее перенесшие ишемический инсульт, могут проходить терапию тикагрелором в течение не более 12 месяцев.

Печеночная недостаточность

Пациентам с острой печеночной недостаточностью противопоказано применение тикагрелора. Опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является небольшим, в связи с чем, рекомендуется проявлять осторожность при лечении этих больных.

Пациенты с риском развития брадикардии

В связи с раннее выявленными данными по бессимптомным желудочковым асистолиям, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, больные без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-ой или 3-ей степени; обморок, связанный с брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих больных, рекомендуется с осторожностью назначать тикагрелор таким пациентам. Кроме того, следует соблюдать осторожность при приеме тикагрелора одновременно с лекарственными препаратами, которые могут вызвать брадикардию.

Одышка

Одышка, отмеченная при применении тикагрелора, обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с бронихиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь увеличенный абсолютный риск возникновения одышки при приеме тикагрелора. Тикагрелор следует использовать с осторожностью пациентами с бронхиальной астмой, ХОБЛ в анамнезе. Механизм до настоящего времени не установлен. Если у пациента развился новый эпизод, одышка сохранилась или усилилась, необходимо провести полное обследование. Если установлено, что одышка вызвана терапией тикагрелором, прием препарата следует прекратить.

Повышение креатинина

Во время лечения тикарелором уровни креатинина могут повыситься. Механизм не выяснялся. Почечную функцию следует проверять согласно рутинной клинической практике. У пациентов с АКШ рекомендуется проверять уровень креатинина через месяц с начала терапии тикагрелором, обращая особое внимание на пациентов ≥ 75 лет, пациентов со средней/тяжелой почечной недостаточностью и на тех, кто получал сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина-II (ARB).

Повышение мочевой кислоты

Следует соблюдать меры предосторожности при приеме тикагрелора пациентами, у которых в анамнезе есть гиперурикемия или подагрический артрит. В качестве меры предосторожности, использование тикагрелора у пациентов с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

О случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) сообщается очень редко при применении тикагрелора. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими признаками, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Другие

Совместный прием тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг) не рекомендуется.

Прекращение терапии

Досрочное прекращение любой антиагрегантной терапии, в том числе тикагрелором, может привести к повышению риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или риска инфаркта миокарда, как следствие основного заболевания. Поэтому, следует избегать преждевременного прекращения терапии.

Дети

Безопасность и эффективность тикагрелора у детей младше 18 лет не установлена.

Тикагрелор является, прежде всего, субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может увеличить воздействие субстратов Р-гликопротеина.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Тикагрелор

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

- Мощные ингибиторы CYP3A4 – совместное применение кетоконазола с тикагрелором приводит к увеличению C_max и площади под кривой (AUC) тикагрелора соответственно в 2,4 раза и 7,3 раза. C_max и площадь под кривой (AUC) активного метаболита уменьшились на 89% и 56%, соответственно. Можно предположить, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) имеют аналогичные эффекты и их совместное применение с тикагрелором противопоказано.

- Умеренные ингибиторы CYP3A4 – совместное применение дилтиазема с тикагрелором приводит к увеличению C_maxтикагрелора на 69%, а площади под кривой (AUC) – в 2,7 раза, и уменьшению C_max активного метаболита на 38% без изменения площади под кривой (AUC). Тикагрелор не влияет на уровни дилтиазема в плазме крови. Можно предположить, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) имеют аналогичные эффекты и могут в той же степени совместно применяться с тикагрелором.

Индукторы CYP3A

Совместное применение рифампицина с тикагрелором приводит к снижению C_max и площади под кривой (AUC) тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. C_max активного метаболита оставалась без изменения, а площади под кривой (AUC) снизилась на 46%, соответственно. Можно предположить, что другие индукторы CYP3A (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут уменьшать воздействие тикагрелора Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшить воздействие и эффективность тикагрелора. В связи с чем их совместное применение не рекомендовано.

Циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина и CYP3A4)

Одновременный прием циклоспорина (600 мг) с тикагрелором увеличивает C_max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза, соответственно. AUC активного метаболита повышается на 32%, а C_maxснижается на 15% в присутствии циклоспорина.

Нет данных об одновременном использовании тикагрелора с другими действующими веществами, также являющимися мощными ингибиторами Р-гликопротеина и умеренными ингибиторами CYP3A (например, верапамилом, хинидином), которые также могут увеличить воздействие тикагрелора. Если этого сочетания нельзя избежать, их одновременное использование следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Данные фармакологических взаимодействий показывают, что совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не оказывает какого-либо влияния на фармакокинетику препарата или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с приемом только тикагрелора. При наличии клинических показаний, лекарственные препараты, которые изменяют гемостаз, следует применять с осторожностью совместно с тикагрелором.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4

Симвастатин – совместное применение тикагрелора с симвастатином приводит к увеличению C_max симвастатина на 81%, а площади под кривой (AUC) - на 56%, и к увеличению C_max симвастатиновой кислоты на 64%, а площади под кривой (AUC) – на 52%, в некоторых отдельных случаях с увеличением в 2 – 3 раза. Совместное применение тикагрелора и симвастатина в дозе более 40 мг в день может привести к побочным эффектам симвастатина, и, поэтому, перед применением следует сопоставить это с потенциальной пользой. Симвастатин не влияет на уровень тикагрелора в плазме крови. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг.

Аторвастатин – совместное применение аторвастатина и тикагрелора приводит к увеличению C_max аторвастатиновой кислоты на 23%, а площади под кривой (AUC) – на 36%. Аналогичное увеличение площади под кривой (AUC) и C_max наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти увеличения не рассматриваются как клинически значимые.

Подобное воздействие на другие статины, которые метаболизируются CYP3A4, не может быть исключено.

Тикагрелор является умеренным ингибитором CYP3A4. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи), так как тикагрелор может увеличить воздействие этих лекарственных препаратов.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp) (включая, дигоксин, циклоспорин)

Совместное применение с тикагрелором приводит к увеличению C_max дигоксина на 75%, а площади под кривой (AUC) – на 28%. Средние минимальные уровни дигоксина увеличились примерно на 30% при совместном применении с тикагрелором, в некоторых отдельных случаях максимум увеличивался до 2 раз. В присутствии дигоксина, не оказывалось влияния на C_max и площадь под кривой (AUC) тикагрелора и его активного метаболита. Следовательно, при совместном применении тикагрелора с Р-гликопротеин зависимыми лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, такими как дигоксин или циклоспорин, рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Воздействие тикагрелора на уровни циклоспорина в крови не выявлено. Воздействие тикагрелора на другие субстраты Р-гликопротеина не изучено.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2C9

Совместное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяет уровней любого из двух лекарственных препаратов в плазме крови, это позволяет предположить, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и вряд ли будет влиять на CYP2C9 опосредованный метаболизм лекарственных препаратов, таких как варфарин и толбутамид.

Оральные контрацептивные средства

Совместное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом приводит к увеличению воздействия этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. При одновременном приеме левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором не предполагается клинически значимого влияния на эффективность оральных контрацептивных средств.

Другие варианты сопутствующего лечения

Лекарственные препараты, известные как вызывающие брадикардию

Из-за наблюдений главным образом асимптоматических эпизодов асистолии желудочков и брадикардии, следует соблюдать осторожность при совместном применении тикагрелора с лекарственными препаратами, которые вызывают брадикардию.

Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на показатели активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT), активированного времени свертывания (ACT) или фактора Xa. Однако, из-за потенциальных фармакодинамических взаимодействий, следует соблюдать осторожность при совместном применении тикагрелора с лекарственными препаратами, которые, как известно, изменяют гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кровоизлияниях кожных покровов при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs) (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), следует соблюдать осторожность при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs) с тикагрелором, так как это может привести к увеличению риска кровотечений.