Ванкомицин Караганда

1 флакон содержит

активное вещество - ванкомицина гидрохлорид в пересчете на ванкомицин 0.5 г, 1.0 г.

Порошок от белого до белого с розоватым или светло-коричневым оттенком цвета.

Противомикробные препараты для системного использования. Антибактериальные препараты для системного использования. Другие антибактериальные препараты. Антибиотики гликопептидной структуры. Ванкомицин.

Код АТХ J01ХА01

Фармакокинетика

Всасывание. Для лечения системных инфекций ванкомицин вводится внутривенно. У пациентов с нормальной функцией почек при многократном внутривенном введении 1 г ванкомицина (примерно 15 мг/кг) путем внутривенной инфузии продолжительностью 60 мин средние концентрации в плазме крови составляют 50-60 мг/л, 20-25 мг/л и 5-10 мг/л сразу по окончании инфузии, через 2 часа и через 11 часов после введения, соответственно. При многократном внутривенном введении 500 мг ванкомицина путем внутривенной инфузии продолжительностью 30 мин средние концентрации в плазме крови составляют 49 мг/л, 19 мг/л и 10 мг/л и 23 мг/л сразу по окончании инфузии, через 2 часа и через 6 часов после введения, соответственно. Концентрации в плазме крови при многократном введении аналогичны концентрациям при однократном введении.

При введении ванкомицина пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, внутриперитонеально от 30% до 65% от введенной дозы попадает в системный кровоток в течение первых 6 часов. Максимальная сывороточная концентрация ванкомицина после интраперитонеального введения в дозе 30 мг/кг составляет 10 мг/л.

Распределение. Объем распределения варьирует от 0,39 до 0,97 л/кг. Связь с белками плазмы составляет 55 %. В организме практически не метаболизируется.

После внутривенного введения ванкомицин в концентрациях, ингибирующих рост чувствительных микроорганизмов, обнаруживается в тканях (почки, печень, легкие, сердце, стенки сосудов, стенки абсцессов, ткани ушка предсердия) и жидкостях организма (плевральной, перикардиальной, асцитической, перитонеальной, синовиальной), а также в моче. Медленно проникает в спинномозговую жидкость, скорость проникновения через гематоэнцефалический барьер увеличивается при воспалении мозговых оболочек. Проникает через плацентарный барьер.

Выведение. Период полувыведения (T1/2) у взрослых с нормальной функцией почек составляет 4-6 ч. Около 75 % от введенной дозы препарата выводится почками путем клубочковой фильтрации в первые 24 ч. Клиренс плазматический общий в среднем составляет 0,058 л/кг/час, среднее значение почечного клиренса – 0,048 л/кг/час. Почечный клиренс является довольно постоянной величиной и составляет 70-80% от всей элиминации ванкомицина. В небольших количествах (менее 5 %) может выводиться с желчью. Ванкомицин практически не выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе, имеются данные о повышении клиренса ванкомицина при гемоперфузии и гемофильтрации.

Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина, поэтому у таких пациентов требуется коррекция дозы. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой средний T1/2 составляет 7,5 сут. Общий системный и почечный клиренс ванкомицина может быть снижен у пожилых пациентов в результате естественного замедления клубочковой фильтрации.

Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ванкомицина.

Беременные женщины. У беременных может потребоваться увеличение дозы ванкомицина для достижения терапевтических сывороточных концентраций препарата.

Пожилые. Общий системный и почечный клиренс ванкомицина может быть снижен у пожилых пациентов в результате естественного замедления клубочковой фильтрации.

Пациенты, страдающие ожирением. У пациентов, страдающих ожирением, фармакокинетика ванкомицина может изменяться за счет большего объема распределения, изменений почечного клиренса и количества препарата, связанного с белками плазмы. В этой субпопуляции сывороточные концентрации ванкомицина могут быть выше, чем у здоровых взрослых добровольцев.

Дети. Для фармакокинетики ванкомицина у недоношенных и доношенных новорожденных характерна интраиндивидуальная вариабельность. После внутривенного введения новорожденным объем распределения составляет от 0,38 до 0,97 л/кг; общий клиренс выше, чем у взрослых, и варьирует от 0,63 до 1,4 мл/кг/мин. У грудных детей и детей более старшего возраста объем распределения составляет от 0,26 до 1,05 л/кг; общий клиренс - от 0,33 до 1,87 мл/кг/мин. T1/2 у недоношенных детей - 9,8 ч, новорожденных - 6,7 ч, грудных детей - 2,4 ч, у детей в возрасте 7 лет - 2,2 ч.

После приема внутрь ванкомицин обычно не абсорбируется их ЖКТ даже при воспалении слизистой оболочки кишечника, поэтому данный путь введения используется только для лечения энтероколита, вызванного стафилококками, и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile. При приеме в дозе 2 г/сутки концентрации ванкомицина в фекалиях превышают 3100 мг/кг. Появление ванкомицина в сыворотке в измеримых концентрациях иногда может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью, получающих ванкомицин для лечения C. difficile-ассоциированного колита.

Фармакодинамика

Ванкомицин представляет собой трициклический гликопептидный антибиотик, продуцируется Amycolatopsis orientalis. Бактерицидное действие ванкомицина проявляется в ингибировании биосинтеза клеточной стенки бактерий, способен изменять проницаемость клеточной мембраны бактерий и синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК). Блокирует синтез клеточной стенки бактерий на участке, отличном от того, на который действуют пенициллины и цефалоспорины (не конкурируя с ними за участки связывания), прочно связываясь с D-аланил-D-аланиновыми остатками субъединиц пептидогликана (расположен на внешней поверхности цитоплазматической мембраны) - основного компонента клеточной стенки, что приводит к лизису клетки. Перекрестная устойчивость между ванкомицином и антибиотиками других классов отсутствует.

Тестирование чувствительности in vitro. Воспроизводимые критерии тестирования чувствительности к ванкомицину, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в таблице ниже.

Пограничные значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) в клинических условиях для ванкомицина (версия 6.0, действует с 01.01.2016).

¹ Нечувствительные изоляты, очевидно, встречаются очень редко, так как до настоящего времени сообщений о них не было. Тесты по идентификации и чувствительности к антибиотикам при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референтной лаборатории.

² Показатели основаны на значении эпидемиологической точки отсечения (ECOFF), разграничивающей популяцию «дикого» типа от изолятов с пониженной чувствительностью.

Бактерии, обычно чувствительные к ванкомицину:

Грамположительные аэробы - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus,коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus group B, Streptococcus group C, Streptococcus group G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans.

Анаэробные бактерии - Clostridium difficile (микроорганизм, токсин-образующие штаммы которого являются основным возбудителем псевдомембранозного колита) – целевая бактерия, для подавления которой ванкомицин применяют внутрь, чем обеспечивается создание его высокой концентрации в просвете толстой кишки; Clostridium spp., кроме Clostridium innocuum; Eubacterium spp.; Peptostreptococcus spp.

Бактерии, для которых приобретенная резистентность может представлять проблему:

Грамположительные аэробы - Enterococcus faecium.

Устойчивые бактерии:

Все грамотрицательные бактерии.

Грамположительные аэробы - Erysipelothrix rhusiopathiae, гетероферментативные Lactobacillus, Leuconostoc spp., Pediococcus spp.

Чувствительность бактерий к ванкомицину может варьировать в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности.

Отношения фармакокинетики и фармакодинамики. Ванкомицин демонстрирует независимый от концентрации бактерицидный эффект. Показателем, предсказывающим эффективность препарата, является отношение площади под фармакокинетической кривой зависимости концентрации от времени (AUC) к минимальной подавляющей концентрации (МИК) для целевого микроорганизма. Как было установлено в исследованиях in-vitro, in-vivo, а также на основании ограниченных данных, полученных в ходе исследований на здоровых добровольцах и клинических исследований, соотношение AUC/МИК равное 400 является основным предиктором клинической эффективности. Для достижения этого целевого показателя при МИК≥ 1.0 мг/л необходимо поддерживать остаточную сывороточную концентрацию ванкомицина, измеряемую непосредственно перед введением очередной дозы препарата в равновесном состоянии, на уровне на уровне 15-20 мг/л.

Механизмы резистентности. Приобретенная устойчивость к гликопептидам наиболее часто наблюдается среди энтерококков и связана с синтезом бактериями модифицированной боковой полипептидной цепи.

Известны три фенотипа устойчивости: VanA, VanB и VanC, различающиеся по уровню устойчивости к ванкомицину и тейкопланину. Каждый из фенотипов резистентности опосредуется кластером генов плазмидной локализации, экспрессия которых находится под контролем достаточно сложной системы регуляции. Клинически наиболее значимый и хорошо изученный механизм устойчивости энтерококков к гликопептидам заключается в модификации мишени действия путем замены концевой аминокислоты D-аланина на D-лактат (или D-серин).

Чаще всего устойчивость отмечают у штаммов E.faecium. Имеются сообщения о выделении штаммов метициллинорезистентных (MRSA) и метициллиночувствительных S.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (GISA). Для штаммов со сниженной чувствительностью характерно утолщение клеточной стенки, уменьшение аутолитической активности. Обсуждается возможность избыточной продукции мишеней действия гликопептидов. Также снижение чувствительности к гликопептидам было описано среди коагулаза-негативных стафилококков.

Перекрестной устойчивости между ванкомицином и другими классами антибиотиков не описано. Однако сообщалось о перекрестной устойчивости между гликопептидными антибиотиками, например, между ванкомицином и тейкопланином.

Устойчивость возбудителей к ванкомицину в процессе лечения развивается редко.

Синергизм. В комбинации с аминогликозидами наблюдается синергизм в отношении многих штаммов Staphylococcus aureus, стрептококков группы D, не принадлежащих к энтерококкам, Enterococcus spp., Streptococcus группы viridans. В комбинации с гентамицином, тобрамицином, рифампицином, имипенемом наблюдается синергизм действия в отношении Staphylococcus aureus. В некоторых случаях, при комбинации ванкомицина и рифампицина, наблюдается антагонизм действия в отношении штаммов Staphylococcus spp., данная комбинация препаратов проявляет также синергизм действия в отношении некоторых штаммов Streptococcus spp.

Для внутривенных инфузий:

Инфекции, вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами, у пациентов всех возрастных групп:

- острый бактериальный менингит;

- внебольничная пневмония;

- госпитальная пневмония, включая пневмонию у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких;

- инфекции костей и суставов;

- осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

- септицемия;

- инфекционный эндокардит;

- профилактика бактериального эндокардита у пациентов с заболеваниями клапанов сердца.

Для интраперитонеального введения:

- перитонит на фоне перитонеального диализа (диализный перитонит) у пациентов всех возрастных групп.