Венклекста Алматы

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антинеопластические препараты другие. Антинеопластические препараты другие. Венетоклакс.

Код АТХ L01XX52

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Препарат Венклекста применяется при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или лимфомы из малых лимфоцитов (ЛМЛ).

Острый миелоидный лейкоз

Препарат Венклекста применяется в комбинации с гипометилирующими агентами (азацитидином или децитабином) или цитарабином в низких дозах при лечении впервые диагностированного острого миелолейкоза (ОМЛ) у пациентов, которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или в связи с пожилым возрастом.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

- Одновременное применение препарата Венклекста с мощными ингибиторами CYP3A при начале и в ходе фазы повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ ввиду возможности повышения риска синдрома лизиса опухоли.

- Период беременности и кормления грудью.

- Детский и подростковый возраст до 18 лет.

Влияние других лекарственных средств на препарат Венклекста

Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A или ингибиторы P-gp

Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами Р-гликопротеина повышает C_max и AUC_inf, что может усиливать токсичность препарата Венклекста, включая риск СЛО.

Противопоказано одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале применения и при повышении дозы у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ.

У пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, принимающих стабильную ежедневную дозу (после фазы ее повышения), следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов или коррекции дозы препарата Венклекста, а также необходимо тщательно контролировать признаки появления токсичности препарата.

У пациентов с ОМЛ следует скорректировать дозу препарата Венклекста и тщательно контролировать появление признаков токсичности.

Через 2–3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в той дозе, которая использовалась до начала одновременного приема препаратов.

В период лечения препаратом Венклекста следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.

Сильные или умеренные индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение с мощным индуктором CYP3A снижает C_max и AUC_inf венетоклакса, что может повлечь за собой снижение эффективности препарата Венклекста. Следует избегать сопутствующего использования препарата Венклекста с сильными или умеренными индукторами CYP3A.

Влияние препарата Венклекста на другие лекарственные средства

Варфарин

Одновременное применение препарата Венклекста повышает C_max и AUC_inf варфарина, что может повысить риск кровотечений. Необходимо тщательно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, принимающих варфарин одновременно с препаратом Венклекста.

Субстраты Р-gp

Одновременное применение препарата Венклекста повышает C_max и AUC_inf субстратов Р-гликопротеина, что может повысить токсичность этих субстратов. Необходимо избегать одновременного применения препарата Венклекста и субстратов Р-гликопротеина. Если одновременного применения препаратов избежать нельзя, необходимо принять дозу субстрата Р-гликопротеина не менее чем за 6 часов до приема препарата Венклекста.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (СЛО), включая летальные случаи и случаи почечной недостаточности, требующей диализа, наблюдался у пациентов при применении препарата Венклекста.

Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращения размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в начале приема и в ходе фазы повышения дозы для всех пациентов, а также при возобновлении применения препарата Венклекста после прерывания дозы у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ. Уже через 6–8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения. Сообщалось о развитии СЛО, включая смертельные случаи, после одной дозы препарата Венклекста 20 мг.

У пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ на протяжении периода повышения дозы, профилактики и контроля СЛО частота возникновения СЛО составляла 2 %. Частота СЛО не изменялась при применении препарата Венклекста в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом. В период повышения дозы препарата на 2-3 неделе и при более высокой начальной дозе у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ частота СЛО составляла 13 %, наблюдались случаи летального исхода и почечной недостаточности.

У пациентов с ОМЛ, которые следовали текущему 3-дневному графику увеличения дозирования и мерам профилактики и мониторинга СЛО, частота СЛО составила 1,1% у пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с азацитидином. У пациентов с ОМЛ, которые следовали 4-дневному графику увеличения дозирования и профилактике и мониторингу СЛО, частота СЛО составила 5,6% и включала летальные исходы и почечную недостаточность у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с низкими дозами цитарабина.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой, сопутствующими заболеваниями (особенно сниженная функция почек) и спленомегалией при ХЛЛ (см. раздел «Рекомендации по применению»). У всех пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Необходим контроль биохимических показателей крови и быстрая коррекция отклонений. По мере повышения общего уровня риска следует применять более интенсивные меры (внутривенная гидратация, частое наблюдение, госпитализация). При необходимости применение препарата приостанавливают; при возобновлении приема препарата Венклекста следует обратиться к инструкции по коррекции дозы (см. раздел «Рекомендации по применению»).

Одновременное применение препарата Венклекста с ингибиторами P-gp или мощными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает воздействие венетоклакса и может повышать риск СЛО в начале приема и в ходе фазы повышения дозы. Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ противопоказано одновременное применение препарата Венклекста с сильными ингибиторами CYP3A в начале и в течение 5-недельной фазы повышения эффективности. Для пациентов с ОМЛ следует уменьшить дозу препарата Венклекста при одновременном назначении с сильными ингибиторами CYP3A в начале и в течение 3- или 4-дневной фазы наращивания дозы. Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ или ОМЛ следует уменьшить дозу препарата Венклекста при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами P-gp.

Нейтропения

У пациентов с ОМЛ исходное количество нейтрофилов ухудшалось у
95–100% пациентов, получавших венклексту в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может возникать повторно при последующих циклах лечения.

На протяжении всего периода лечения необходим контроль показателей клинического анализа крови. Информация о прерывании и возбновлении лечения препаратом Венклекста в случае тяжелой нейтропении представлена в Таблице 4 для ХЛЛ и Таблице 6 для ОМЛ. В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов, а также применения факторов роста (в т. ч. Г-КСФ).

Тяжелые инфекции

Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая пневмонию, сепсис (в том числе с летальным исходом), у пациентов, принимавших препарат Венклекста (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае необходимости необходимо прервать прием препарата Венклекста.

Вакцинация

Нельзя вводить живые аттенуированные вакцины до, во время и после применения препарата Венклекста до восстановления популяции
B-лимфоцитов. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения препаратом Венклекста не изучены. Следует предупредить пациентов о том, что вакцинация может быть менее эффективна.

Токсическое действие на внутриутробное развитие

На основании наблюдений за животными, а также учитывая механизм действия, препарат Венклекста может оказывать отрицательное действие на внутриутробное развития при применении у беременных женщин. Как показали исследования внутриутробного развития у мышей, введение венетоклакса беременным животным при воздействиях, эквивалентных наблюдаемым у пациентов при рекомендуемой суточной дозе 400 мг, приводит к постимплантационной гибели и снижению массы плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию в ходе лечения препаратом Венклекста и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы. Следует проинформировать беременных пациенток о потенциальной опасности для плода.

Повышение смертности пациентов с множественной миеломой при добавлении терапии препаратом Венклекста к бортезомибу с дексаметазоном

У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой добавление препарата Венклекста к бортезомибу с дексаметазоном, при применении которых препарат Венклекста не показан, приводило к увеличению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой препаратом Венклекста в сочетании с бортезомибом с дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических испытаний.

Беременность

Нет данных относительно применения препарата Венклекста у беременных женщин, которые позволили бы получить информацию о связанных с приемом препарата рисках. Если препарат Венклекста применяется во время беременности или пациентка забеременела во время приема препарата Венклекста, то ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Препарат Венклекста может оказывать нежелательное воздействие на плод.

Тест на беременность

Проводят тест на беременность у женщин репродуктивного возраста до начала применения препарата Венклекста.

Лактация

Нет данных о присутствии препарата Венклекста в грудном молоке, воздействии препарата Венклекста на ребенка при кормлении грудью или на выработку молока.

Ввиду возможности потенциальных серьезных нежелательных реакций у детей на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормление грудью в период лечения препаратом Венклекста и в течение 1 недели после применения последней дозы.

Контрацепция

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом Венклекста и еще в течение не менее 30 дней после приема последней дозы.

Бесплодие

На основании наблюдений у животных, мужская фертильность может быть нарушена во время лечения препаратом Венклекста.

Не было проведено исследований влияния препарата Венклекста на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Режим дозирования

С целью снижения риска развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) до приема первой дозы препарата Венклекста следует осуществить оценку пациент-специфических факторов, определяющих уровень риска развития СЛО, и провести у пациентов профилактику обезвоживания и терапию антигиперурикемическими препаратами.

Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Все схемы применения препарата Венклекста начинаются с 5-недельного периода повышения дозы. 5-недельная схема увеличения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли), а также снижения риска СЛО.

5-недельная схема повышения дозы препарата Венклекста

Венетоклакс следует применять в соответствии со схемой еженедельного повышения дозы в течение 5 недель до достижения рекомендуемой суточной дозы 400 мг, как указано в Таблице 1.

Таблица 1. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Венклекста в комбинации с обинутузумабом

Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии.

В первый день 1 цикла начинают прием обинутузумаба в дозе 100 мг, далее в первый или второй день принимают 900 мг. Дозу 1000 мг принимают на 8 и 15 день 1 цикла и в первый день пяти последующих циклов (всего 6 циклов).

На 22 день 1 цикла начинают прием препарата Венклекста в течение 5 недель, согласно схеме повышения дозы (см. таблицу 1). После завершения повышения дозы согласно схеме пациенты должны продолжить прием препарата Венклекста в дозе 400 мг 1 раз в день с первого дня 3 цикла до последнего дня 12 цикла.

Препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом

Прием ритуксимаба начинается после завершения пациентом 5-недельного периода повышения дозы препарата Венклекста (см. Таблицу 1) и применения препарата Венклекста в дозе 400 мг в течение 7 дней. Ритуксимаб вводят в первый день каждого 28-дневного цикла на протяжении 6 циклов внутривенно в дозе 375 мг/м² в цикл 1 и 500 мг/м² в циклы 2–6.

Пациентам следует продолжать принимать препарат Венклекста в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 24 месяцев с 1-го дня цикла 1 применения ритуксимаба.

Монотерапия препаратом Венклекста

Рекомендуемая доза препарата Венклекста составляет 400 мг один раз в сутки по завершении пациентом 5-недельного периода повышения дозы. Препарат Венклекста следует применять внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Острый миелоидный лейкоз

Доза препарата Венклекста и повышение дозы зависит от средства, в комбинации с которым он применяется.

Схема дозирования препарата Венклекста (включая период повышения дозы на 3 и 4 день) приведена в Таблице 2. В 1-й день цикла 1 начинается прием препарата Венклекста в комбинации с:

• Азацитидином 75мг/м² внутривенно или подкожно один раз в день в дни 1-7 каждого 28-дневного цикла; ИЛИ

• Децитабином 20мг/м² внутривенно один раз в день в дни 1-5 каждого 28-дневного цикла; ИЛИ

• Цитарабином 20мг/м² подкожно один раз в день в дни 1-10 каждого 28-дневного цикла.

Таблица 2. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ОМЛ

Применение венетоклакса в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах продолжается до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкциям по применению азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах

Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли

У пациентов, получающих препарат Венклекста, может развиться синдром лизиса опухоли (СЛО). С целью снижения риска СЛО перед первым применением препарата Венклекста необходимо оценить специфические для пациента факторы уровня риска СЛО и провести пациентам профилактическую гидратацию и назначить прием антигиперурикемических средств.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращение размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в исходной 5-недельной фазе увеличения дозы. Уже через 6–8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения. СЛО также может возникнуть при возобновлении применения препарата Венклекста после прерывания терапии. Информация о коррекции дозы препарата Венклекста после прерывания терапии размещена в таблицах 4 и 5.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой, сопутствующими заболеваниями и снижением функции почек (клиренс креатинина (КК) ниже 80 мл/мин). Спленомегалия может способствовать общему риску СЛО. Перед началом применения препарата Венклекста у всех пациентов проводится оценка опухолевой нагрузки, включающая радиографическое исследование (например, КТ), анализ биохимических показателей крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция, креатинина) и осуществляется устранение выявленных отклонений. С понижением опухолевой нагрузки риск может снижаться.

В Таблице 3 ниже описываются рекомендуемые меры профилактики и контроля СЛО в ходе применения препарата Венклекста на основании результатов определения опухолевой нагрузки. Перед окончательным определением схемы профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в стационаре, необходимо учесть все сопутствующие заболевания пациента. Требуется проведение повторной оценки риска развития СЛО перед возобновлением применения препарата Венклекста после прерывания лечения на период более 1 недели при повышении дозы, либо на период более 2 недель после завершения повышения дозы. Требуется проведение профилактики и мониторинга при необходимости.

Таблица 3. Рекомендуемые меры профилактики СЛО на основании величины опухолевой нагрузки у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Острый миелоидный лейкоз

Увеличение суточной дозы препарата Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином составляет 3 дня или в комбинации с цитарабином в низких дозах – 4 дня (см. Таблицу 2).

Следует соблюдать ниже представленные профилактические меры:

• У всех пациентов перед началом применения препарата Венклекста уровень лейкоцитов должен составлять менее 25 × 10⁹/л. Перед началом лечения может потребоваться циторедукция.

• Перед приемом первой дозы препарата Венклекста всем пациентам следует надлежащим образом восполнить потери жидкости и применить антигиперурикемические средства, и продолжать в ходе фазы повышения дозы.

• Оценивают биохимические параметры крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и корректируют имеющиеся нарушения до начала лечения препаратом Венклекста.

• Контроль биохимических показателей крови в отношении СЛО осуществляется до приема первой дозы, спустя 6–8 часов после каждой новой дозы в ходе периода повышения дозы, а также спустя 24 часа после достижения конечной дозы.

• У пациентов с факторами риска СЛО (в т. ч. циркулирующие бластные клетки, высокая лейкозная нагрузка на костный мозг, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до лечения, снижение функции почек) следует рассматривать возможность дополнительных мер, включая усиленный контроль лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста.

Изменение дозы в связи с токсическим действием

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Рекомендуемые способы изменения дозы при токсическом действии, связанном с применением препарата Венклекста, приведены в Таблице 4 и Таблице 5. Если перерыв в приеме препарата составил более 1 недели в течение первых 5 недель фазы повышения дозы или более 2 недель после завершения этой фазы, требуется повторная оценка риска СЛО, чтобы установить, нужно ли возобновлять прием препарата с пониженной дозы (например, заново проходить все или некоторые уровни схемы повышения дозы).

Таблица 4. Рекомендуемые способы изменения дозы препарата Венклекста при токсическом действии^a при ХЛЛ/ЛМЛ

Таблица 5. Снижение дозы ввиду токсического действия в ходе применения препарата Венклекста при ХЛЛ/ЛМЛ

Острый миелоидный лейкоз

В конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости и контролировать гематологические показатели вплоть до устранения цитопений. Для лечения некоторых нежелательных реакций или для восстановления гематологических показателей может потребоваться временное или полное прекращение приема препарата Венклекста. В Таблице 6 приведены инструкции по изменению дозы при нейтропении 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов < 500/микролитр) при наличии или без наличия лихорадки или инфекцией или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов < 25 000/микролитр).

Таблица 6. Рекомендуемые способы изменения дозы ввиду токсического действия^a в ходе применения препарата Венклекста при ОМЛ

Изменение дозы при одновременном применении с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами P-gp

В Таблице 7 описаны противопоказания к применению препарата Венклекста или способы изменения дозы при одновременном применении мощных или умеренных ингибиторов CYP3A или ингибиторов P-gp в начале, в ходе фазы повышения дозы или по ее завершении.

Через 2–3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в дозе, использованной до начала одновременного приема препаратов.

Таблица 7. Коррекция потенциального взаимодействия препарата Венклекста с ингибиторами CYP3A и P-gp

Особые группы пациентов

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста (от 65 лет и старше). Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности у пациентов в возрасте менее 65 лет и пациентов от 65 лет и старше при монотерапии или применении препарата Венклекста в комбинации.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальных клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения КК ≥30 мл/мин) не требуется коррекции дозы.

У 6 пациентов с ОМЛ и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось влияния на фармакокинетические показатели венетоклакса. Имеющийся клинический опыт ограничен. Рекомендованная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или для пациентов на диализе не определена.

У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения венетоклаксом может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы.

Необходимо уменьшить однократную суточную дозу препарата Венклекста на 50% для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью); и особенно тщательно следить за этими пациентами на предмет выявления побочных реакций.

Метод и путь введения

Внутрь. Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

Дозировки 10 мг, 50 мг и 100 мг являются взаимозаменяемыми при приеме в эквивалентных дозах. Например, при необходимости пациенты могут принять 2 таблетки по 50 мг или 10 таблеток по 10 мг вместо 1 таблетки препарата Венклекста дозировки 100 мг.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если пациент опаздывает с приемом дозы препарата Венклекста не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше и возобновить обычный ежедневный режим дозирования. Если пациент задерживает прием дозы более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.

Если у пациента была рвота после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Всегда принимайте лекарство согласно рекомендациям медицинского работника.

Для препарата Венклекста не существует специального антидота. Для пациентов с передозировкой требуется тщательный контроль и обеспечение адекватной поддерживающей терапии; в фазе повышения дозы прерывают прием препарата Венклекста и внимательно контролируют появление признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли на ряду с другими видами токсичности. Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведен к существенному выведению венетоклакса из организма.

Следующие клинически значимые нежелательные реакции описываются в инструкции по применению:

- синдром лизиса опухоли;

- нейтропения;

- инфекции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся при широко варьирующихся условиях, показатели частоты нежелательных реакций для разных применяемых препаратов не могут быть подвержены прямому сравнению, а также не могут отражать показатели частоты нежелательных реакций, наблюдаемых на практике.

Для ХЛЛ/ЛМЛ данные о нежелательных реакциях основываются на применении препарата Венклекста в качестве монотерапии в исследованиях М13-982, M14-032 и M12-175 и в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом в исследованиях CLL14 и MURANO. Для данной выборки для оценки безопасности применения препарата Венклекста при ХЛЛ/ЛМЛ наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (> 20%) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, костно-мышечная боль, утомляемость и отек.

Для ОМЛ данные о нежелательных реакциях основываются на применении препарата Венклекста в комбинации с децитабином, азацитидином или цитарабином в низких дозах в исследованиях M14-358, VIALE-A и VIALE-C. Для данной выборки для оценки безопасности наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (> 30% в любом исследовании) были тошнота, диарея, тромбоцитопения, запор, нейтропения, фебрильная нейтропения, утомляемость, рвота, отек, пирексия, пневмония, одышка, кровотечение, анемия, сыпь, боль в области живота, сепсис, костно-мышечная боль, головокружение, кашель, боль в ротоглотке и гипотензия.

Венклекста в комбинации с обинутузумабом

Безопасность венетоклакса в комбинации с обинутузумабом (VEN+G) (N=212) в сравнении с обинутузумабом и хлорамбуцилом (GClb) (N=214) оценивалась в открытом рандомизированном исследовании 3 фазы с активным контролем у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ. Пациенты, рандомизированные для (VEN+G), получали лечение препаратом Венклекста в комбинации с обинутузумабом в течение 6 циклов, далее препаратом Венклекста в качестве монотерапии в течение дополнительных 6 циклов. Пациенты получали первую дозу препарата Венклекста в рамках 5-недельной схемы повышения дозы на 22 день 1 цикла, после завершения схемы увеличения дозы продолжали принимать препарат Венклекста ежедневно в дозе 400 мг внутрь на протяжении всего 12 циклов. Для проведения исследования требовался общий балл по кумулятивной шкале рейтинга заболеваний (CIRS) > 6 или клиренс креатинина (КК) < 70 мл/мин, уровни печеночных трансаминаз и общего билирубина должны были быть в ≤2 раза выше верхней границы нормы, а также исключались пациенты с любыми индивидуальными патологиями органов/систем с общим баллом 4 по шкале CIRS, за исключением систем органов глаз, ушей, носа и горла.

Медиана продолжительности применения венетоклакса составила 10,5 месяцев (от 1 до 13,5 месяцев) и медиана количества циклов обинутузумаба составила 6 в VEN+G.

О серьезных нежелательных реакциях сообщалось для 49 % пациентов в VEN+G, наиболее часто в связи с фебрильной нейтропенией и пневмонией (5 % каждого). Нежелательные реакции со смертельным исходом, которые развивались в отсутствие прогрессирования заболевания и происходили в течение 28 дней от последнего лечения, сообщались для 2 % пациентов (4/212), наиболее часто в связи с инфекцией.

В группе VEN+G побочные эффекты привели к прекращению лечения у 16% пациентов, снижению дозы – у 21%, прерыванию лечения – у 74%. Нейтропения привела к отмене лечения препаратом Венклекста у 2 % пациентов, уменьшению дозы у 13 %, прерыванию дозы у 41 %.

В таблице 8 представлены побочные действия, описанные в исследовании CLL14.

Таблица 8. Нежелательные реакции (≥10%), зарегистрированные у пациентов, получавших лечение VEN+G в исследовании CLL14

Прочие клинически значимые побочные реакции (всех степеней), о которых сообщалось у <10% пациентов, получавших лечение VEN+G, указаны ниже.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (6%).

Инфекционные и паразитарные заболевания (все, включая разные термины): пневмония (9%), инфекции мочевыводящих путей (6%), сепсис^а (4%).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли (1%).

При лечении препаратом Венклекста в качестве монотерапии после завершения VEN+G нежелательной реакцией, встречавшейся у ≥10%, была нейтропения (26%). Нежелательными реакциями степени ≥3, которые встречались у ≥2% пациентов, были нейтропения (23%) и анемия (2%).

В Таблице 9 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы для исследования CLL14.

Таблица 9. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) при лечении VEN+G в исследовании CLL14

Отклонения лабораторных показателей степени 4, которые развивались у ≥2% пациентов, получавших лечение VEN+G, включали нейтропению (32%), лейкопению и лимфопению (10%), тромбоцитопению (8%), гипокальциемию (8%), гиперурикемию (7%), повышение уровня креатинина в крови (3%), гиперкальциемию (3%) и гипокалиемию (2%).

Венклекста в комбинации с ритуксимабом

Безопасность препарата Венклекста в комбинации с ритуксимабом (VEN+R) (N=194) по сравнению с бендамустином в комбинации с ритуксимабом (B+R) (N=188) оценивалась в открытом рандомизированном исследовании фазы 3 у пациентов с ХЛЛ, которые ранее получали хотя бы одну терапию (MURANO). Пациенты в группе VEN+R завершили
5-недельный график повышения доз и получали препарат Венклекста в дозе 400 мг внутрь 1 раз в сутки в комбинации с ритуксимабом в течение 6 циклов, после чего получали препарат Венклекста в качестве монотерапии, всего в течение 24 месяцев после завершения периода повышения дозы. На момент анализа данных средняя продолжительность воздействия препарата Венклекста составляла 22 месяца, и медиана количества циклов ритуксимаба составляла 6 для VEN+R.

О серьезных нежелательных реакциях сообщалось для 46 % пациентов, получавших VEN+R; с наибольшей частотой (≥5%) о пневмонии (9 %). Нежелательные реакции со смертельным исходом, которые развивались в отсутствие прогрессирования заболевания и происходили в течение 30 дней от последнего применения препарата Венклекста и/или 90 дней от последнего применения ритуксимаба, сообщались для 2 % пациентов (4/194).

В группе VEN+R побочные эффекты привели к прекращению лечения у 16% пациентов, снижению дозы – у 15%, прерыванию лечения – у 71%. Нейтропения привела к прерыванию лечения препаратом Венклекста у 46 % пациентов.

В таблице 10 представлены побочные реакции, о которых сообщалось в MURANO.

Таблица 10. Нежелательные реакции (≥10%), зарегистрированные у пациентов, получавших лечение VEN+R в исследовании MURANO

Прочие клинически значимые побочные реакции (всех степеней), о которых сообщалось у <10% пациентов, получавших лечение VEN+R, указаны ниже.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (4%).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота (8%).

Инфекции и паразитарные заболевания: сепсис (<1%).

Нарушения обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли (3%).

Во время монотерапии препаратом Венклекста после завершения комбинированного лечения венетоклакс + ритуксимаб наиболее частыми нежелательными реакциями у ≥10% пациентов были диарея (19%), нейтропения (16%) и инфекция нижних дыхательных путей (11%); наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени (≥2% пациентов) были нейтропения (12%) и анемия (3%).

В Таблице 11 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы для исследования MURANO.

Таблица 11. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) при лечении VEN+R в исследовании MURANO

Отклонения лабораторных показателей степени 4, которые развивались у ≥2% пациентов, получавших лечение VEN+R, включали нейтропению (31%), лимфопению (16%), лейкопению (6%), тромбоцитопению (6%), гиперурикемию (4%), гипокальциемию (2%), гипогликемию (2%) и гипермагнеземию (2%).

Монотерапия

Безопасность препарата Венклекста основана на объединенных данных 352 пациентов, получавших препарат Венклекста в дозе 400 мг один раз в день после графика увеличения дозы, в трех исследованиях (M13-982, M14-032 и М12-175). Медиана продолжительности применения препарата Венклекста на момент анализа данных составляла 14,5 месяцев (от 0 до 50 месяцев). 52% пациентов получали препарат Венклекста на протяжении более чем 60 недель.

На основании объединенных данных, медиана возраста составляла 66 лет (от 28 до 85 лет), 93% были представителями светлокожей расы, 68% были мужчинами. Медиана количества предшествующих линий терапии составляла 3 (от 0 до15).

Побочные эффекты привели к прекращению лечения у 9% пациентов, снижению дозы – у 13%, прерыванию лечения – у 36%. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями, которые привели к отмене препарата, были тромбоцитопения и аутоиммунная гемолитическая анемия. Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией (≥5%), которая приводила к уменьшению дозы или к прерыванию применения препарата Венклекста, была нейтропения (8%).

В таблице 12 приведены данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в упомянутых исследованиях.

Таблица 12. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥10% (все степени) или ≥5% (степени ≥3) у пациентов с ранее леченной ХЛЛ/ЛМЛ при применении венетоклакса в качестве монотерапии

В Таблице 13 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение, отмеченные во период лечения. Наиболее частыми (>5%) отклонениями лабораторных показателей степени 4, отмеченными при применении препарата Венклекста в качестве монотерапии, были гематологические отклонения, включая нейтропению (33%), лейкопению (11%), тромбоцитопению (15%) и лимфопению (9%).

Таблица 13. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение, зарегистрированные у ≥40% (все степени) или ≥10% (степени 3 или 4) пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, имевших предшествующую терапию, при лечении препаратом Венклекста в качестве монотерапии

Важные нежелательные реакции при ХЛЛ/ЛМЛ

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли является важнейшим выявленным риском при инициировании терапии препаратом Венклекста.

CLL14

Частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1 % (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.

MURANO

Частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3 % (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы c достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактике и контролю СЛО (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы, связанных с СЛО, представлена в Таблице 11.

Монотерапия (M13-982 и M14-032)

У 168 пациентов с ХЛЛ, принимавших препарат как описано в разделах 2.1 и 2.2, частота СЛО составила 2 %. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия > 6 ммоль/л, мочевой кислоты > 476 мкмоль/л, кальция < 1,75 ммоль/л или фосфора > 1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л. У всех пациентов явление разрешилось в течение 5 дней. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥ 50 мл/мин. Отклонениями лабораторных показателей, связанными с СЛО, были гиперкалиемия (17% всех степеней, 1% степени ≥3), гиперфосфатемия (14% всех степеней, 2% степени ≥3), гипокальциемия (16% всех степеней, 2% степени ≥3) и гиперурикемия (10% всех степеней, <1% степени ≥3).

В начале клинических исследований фазы 1 по подбору дозы, которые имели более короткую фазу повышения дозы (2-3 недели) и более высокую стартовую дозу, частота СЛО составила 13% (10/77; 5 лабораторных СЛО, 5 клинических СЛО), включая 2 смертельных случая и 3 случая острой почечной недостаточности, 1 требующий диализа. На основании имеющегося опыта риск развития СЛО, режим дозирования, меры по профилактике и мониторингу СЛО были пересмотрены (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ

Венклекста в комбинации с азацитидином

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (VEN+AZA) (N=283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (PBO+AZA) (N=144) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ (VIALE-A).

Препарат Венклекста исследовали у взрослых пациентов в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии, основываясь как минимум на одном из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин, или других сопутствующих заболеваний. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы или плацебо в комбинации с азацитидином в дозе 75 мг/м² внутривенно или подкожно с 1-го по 7-й дни каждый 28-дневный цикл.

Медиана продолжительности лечения составляла 7,6 месяца (диапазон от
< 0,1 до 30,7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 83 % пациентов, из них наиболее частыми (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения (30 %), пневмония (22 %), сепсис (за исключением грибкового, 19 %) и кровотечение (6%). Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая привела к уменьшению дозы венетоклакса, была пневмония. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями, которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения (20 %), нейтропения (20 %), пневмония (14 %), сепсис (за исключением грибкового, 11%) и тромбоцитопения (10 %). Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл.

В Таблице 14 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A.

Таблица 14. Нежелательные реакции (≥ 10 %), которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином в исследовании VIALE-A

Другие клинически значимые нежелательные реакции (любой степени тяжести) с частотой ≥10%, не удовлетворяющие условиям для Таблицы 14, или с частотой <10%, представлены ниже.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^a (4 %).

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония^b (33 %).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (13 %).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли (1 %).

Нарушение со стороны нервной системы: головная боль^c (11 %).

^a Включает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, инфекция нижних дыхательных путей, вирусная пневмония, грибковая инфекция нижних дыхательных путей, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония.

^c Включает головную боль и напряжение.

В Таблице 15 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы для исследования VIALE-A.

Таблица 15. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) у пациентов с ОМЛ при лечении VEN+AZA, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4, в сравнении с PBO+AZA в исследовании VIALE-A

Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=67) или децитабином (N=13) оценивали в ходе нерандомизированного исследования (M14-358) с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии на основании хотя бы одного из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин или других сопутствующих заболеваний. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы в комбинации с азацитидином (в дозе 75 мг/м² внутривенно или подкожно с 1-го по 7-й дни каждый 28-дневный цикл) или с децитабином (в дозе 20 мг/м² внутривенно с 1-го по 5-й дни каждый 28-дневный цикл).

Азацитидин

Медиана продолжительности применения препарата Венклекста в комбинации с азацитидином составляла 6,5 месяцев (диапазон от 0,1 до 38,1 месяцев). Безопасность применения препарата Венклекста в комбинации с азацитидином в данном клиническом исследовании сопоставима с таковой в исследовании VIALE-A.

Децитабин

Медиана продолжительности применения препарата Венклекста в комбинации с децитабином составляла 8,4 месяца (диапазон от 0,5 до 39 месяцев).

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 85 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥ 10 %) были сепсис (за исключением грибкового, 46%), фебрильная нейтропения (38%) и пневмония (31%). Одна (8%) нежелательная реакция со смертельным исходом (бактериемия) наблюдалась в течение 30 дней после начала терапии.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 38 % пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к отмене приема препарата (≥ 5 %), была пневмония (8%).

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 15 % пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы препарата (≥ 5 %), была нейтропения (15%). Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 69 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥ 10 %), были нейтропения (38%), фебрильная нейтропения (23%), лейкопения (15%) и пневмония (15%).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 30 %) были фебрильная нейтропения (69 %), утомляемость (62 %), запор (62 %), костно-мышечная боль (54 %), головокружение (54 %), тошнота (54 %), боль в области живота (46 %), пневмония (46 %), диарея (46 %), сепсис (за исключением грибкового, 46%), кашель (38 %), пирексия (31 %), артериальная гипотензия (31 %), орофарингеальная боль (31 %), отек (31 %) и рвота (31 %).

Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей от нормы (≥ 30 %) были снижение количества нейтрофилов (100%), снижение количества лимфоцитов (100%), снижение количества лейкоцитов (100%), снижение количества тромбоцитов (92%), снижение уровня кальция (85%), снижение уровня гемоглобина (69%), повышение уровня глюкозы (69%), снижение уровня магния (54%), снижение уровня калия (46%), повышение уровня билирубина (46%), снижение уровня альбумина (38%), повышение уровня щелочной фосфатазы (38%), снижение уровня натрия (38%), повышение уровня АЛТ (31%), повышение уровня креатинина (31%) и повышение уровня калия (31%).

Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина

Клиническое исследование VIALE-C

Безопасность венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина (VEN+LDAC) (N=142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования VIALE-C с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии на основании хотя бы одного из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин или других сопутствующих заболеваний.

Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 600 мг 1 раз в сутки после завершения 4-дневной фазы увеличения дозы в комбинации с цитарабином в дозе 20 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки с 1-го по 10-й дни каждого 28-дневного цикла или плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Медиана продолжительности лечения составляла 3,9 месяца (диапазон от
< 0,1 до 17,1 месяцев) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 65 % пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥ 10 %) явлениями пневмонии (17 %), фебрильной нейтропении (16 %) и сепсиса (за исключением грибкового, 12 %). Нежелательные реакции со смертельным исходом были зарегистрированы у 23% пациентов, наиболее частые из них (≥ 5%) пневмония (6%) и сепсис (за исключением грибкового, 7 %).

В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие нежелательных реакций привело к отмене лечения у 25 % пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 9 % пациентов и временному прекращению терапии у 63 % пациентов.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией (>2%), которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (6 %).

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями, развитие которых требовало уменьшения дозы у ≥1% пациентов, были пневмония (1 %) и тромбоцитопения (1 %). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 5 %), развитие которых требовало временного прекращения терапии, были нейтропения (20 %), тромбоцитопения (15 %), пневмония (8 %), фебрильная нейтропения (6 %) и сепсис (за исключением грибкового, 6 %). Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл.

В Таблице 16 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-С.

Таблица 16. Частые (≥ 10 %) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина в исследовании VIALE-C

Другие клинически значимые нежелательные реакции (любой степени тяжести) с частотой ≥10%, не удовлетворяющие условиям для Таблицы 16, или с частотой <10% представлены ниже.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^a (1 %).

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис^b (за исключением грибкового, 15 %), инфекция мочевыводящих путей (8 %).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (9 %).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (19 %), синдром лизиса опухоли (6 %).

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение^d (9%).

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэ^e (10 %).

^a Включает следующие термины: острый холецистит, холецистит.

^b Включает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, стафилококковая бактериемия, стрептококковая бактериемия, бактериальный сепсис, Escherichia бактериемия, псевдомональная бактериемия, стафилококковый сепсис.

^c Включает инфекцию мочевыводящих путей и Escherichia инфекцию мочевыводящих путей.

^d Включает головокружение и вертиго.

^e Включает одышку и одышку при физической нагрузке.

Таблица 17. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) у пациентов с ОМЛ при лечении VEN+ LDAC, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4, в сравнении с PBO+ LDAC в исследовании VIALE-C

Клиническое исследование M14-387

Эффективность применения препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=61) изучалась в нерандомизированном открытом исследовании M14-387 с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии на основании хотя бы одного из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин или других сопутствующих заболеваний.

Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 600 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы в комбинации с цитарабином в дозе 20 мг/м² подкожно 1 раз в сутки с 1-го по 10-й дни каждого 28-дневного цикла. Безопасность применения препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина в данном клиническом исследовании сопоставима с таковой в исследовании VIALE-С.

При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

и

Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан:

г. Алматы, 050040, ул. Тимирязева, 28в, БЦ «Алатау Гранд»,

тел.: +7 727 222 14 18, факс.: +7 727 398 94 88,

эл. адрес:kz_ppd_pv@abbvie.com

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит

Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

активное вещество - венетоклакс 10,0 мг;

вспомогательные вещества - коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® желтый (Opadry II^® Yellow 85F32450): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).

Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг

активное вещество - венетоклакс 50,0 мг;

вспомогательные вещества - Коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® бежевый (Opadry II^® Beige 85F97497): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

активное вещество - венетоклакс 100,0 мг;

вспомогательные вещества - коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® желтый (Opadry II^® Yellow 85F32450): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).

Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «10» – на другой.

Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг

Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «50» – на другой.

Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «100» – на другой.

По 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной/полиэтилен/ полихлоротрифторэтиленовой пленки и алюминиевой фольги. По 7 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке картонной (10 мг).

По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной/полиэтилен/ полихлоротрифторэтиленовой пленки и алюминиевой фольги. По 7 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке картонной (50 мг).

По 1, 2 или 4 таблетки в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной/ полиэтилен/полихлоротрифторэтиленовой пленки и алюминиевой фольги. По 7 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках в картонной пачке (100 мг). По 4 пачки картонные (для контурной ячейковой упаковки по 4 таблетки) в коробке картонной (групповая упаковка).

Таблетки 10 мг и 50 мг - 2 года.

Таблетки 100 мг - 3 года.

Не применять по истечении срока годности!

Хранить при температуре не выше 30^оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе
ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В., Ирландия
AbbVie Ireland NL B.V, Ireland
Адрес: Манорхамилтон Роуд, Слайго, Ирландия
Телефон: +353 16764971
Факс: +353 21488141
www.abbvie.com
Упаковщик
ЭббВи Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany
Адрес: Кнолльштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия
Телефон/факс: +49(0)621 58 90, +49 (0)621 589 28 96
www.abbvie.com
Держатель регистрационного удостоверения
«ЭббВи Инк.», США
AbbVie Inс., USA
Адрес: 1 Норт Уокиган Роуд, Норт-Чикаго, США
Телефон: (41 41) 399 1500
Факс: (41 41) 399 1501
https://www.abbvie.ch/
Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан: г. Алматы, 050040, ул. Тимирязева, 28в, БЦ «Алатау Гранд», тел. +7 727 222 14 18,
факс. +7 727 398 94 88,
эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com