Зелбораф Алматы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество: вемурафениба гипромеллозы ацетата сукцината ** 800.00 мг (эквивалентно вемурафенибу 240.00 мг),

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,

пленочное покрытие (Опадри II Розовый 85F14411): спирт поливиниловый, титана диоксид Е171, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), тальк, железа (ІІІ) оксид красный Е172

** Вемурафениба гипромеллозы ацетата сукцинат (RO5185426-006) содержит 30% вемурафениба (RO5185426-000) (соответствующее 240.00 мг) и 70% гипромеллозы ацетата сукцината (соответствующее 560.00 мг)

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжево-белого цвета, с гравировкой VEM на одной стороне

Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы. Вемурафениб.

Код АТХ L01XE15

Фармакокинетика
Вемурафениб представляет собой вещество класса IV (низкая растворимость и проникающая способность) в соответствии с критериями биофармацевтической классификационной системы (БКС).

Абсорбция

Абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна. При приеме внутрь дозы 960 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается в среднем через 4 часа. Фармакокинетика вемурафениба высоко вариабельна у разных пациентов. Величина площади под кривой «концентрация – время» (AUC0-8ч) и Cmax, на день 1 составляют 22.1 ± 12.7 мкг×час/мл и 4.1 ± 2.3 мкг/мл соответственно. Накопление происходит при приеме вемурафениба 3 раза в день. После применения вемурафениба в дозировке 960 мг 2 раза в сутки соотношение между днем 15 и днем 1 составляет в диапазоне от 15-и кратной до 17-и кратной величины в отношении AUC и от 13-и кратной до 14-кратной величины в отношении Cmax. В результате величина AUC0-8ч и Cmax в условиях стабильного состояния составляют 380.2 ± 143.6 мкг×час/мЛ и 56.7 ± 21.8 мкг/мЛ, соответственно.

Влияние пищи на абсорбцию вемурафениба на данный момент остается неизвестным. Вариабельность может отмечаться ввиду индивидуальных особенностей в отношении состава желудочного и кишечного соков, объемов, рН, сократительной способности желчного пузыря, времени высвобождения желчи и состава желчи. В стабильном состоянии средняя концентрация вемурафениба в плазме остается постоянной в течение 24 часов, как указывает среднее соотношение 1.3 между концентрациями в плазме до и спустя 2-4 часа после приема утренней дозы. После перорального приема дозы показатель абсорбции, которые является постоянным для популяции пациентов с метастатической меланомой, составляет 0.19 часа-1 (вариабельность между пациентами - 101%).

Распределение

Объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (вариабельность между пациентами составляет 64.8%). Вемурафениб активно связывается с белками плазмы крови человека in vitro (>99%).

Биотрансформация

Относительные пропорции вемурафениба и его метаболитов изучались после перорального применения однократной дозы вемурафениба, меченного C14. Цитохром CYP3A4 является первичным ферментом, который отвечает за метаболизм вемурафениба in vitro. Также были идентифицированы конъюгированные, в результате глюкуронизации и гликозилирования, метаболиты. Однако содержание в плазме исходного вещества было преобладающим (95%). Несмотря на то, что метаболизм не приводит в результате к появлению релевантного количества метаболитов в плазме, не следует исключать важность метаболизма в отношении выведения препарата из организма.

Выведение

Клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/сутки (индивидуальная вариабельность составляет 31.9%). Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет 51.6 часа (5-и и 95 процентный диапазон отдельных возможных значений Т1/2 составляет 29.8 – 119.5 часов). В среднем 95% активного вещества выводится из организма в течение 18 дней. В основном (94%) вемурафениб и продукты его метаболизма выводятся из организма через кишечник, менее 1% - через почки. Абсолютная биологическая доступность остается неизвестной. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в данной популяции доказал отсутствие существенных отличий фармакокинетических свойств вемурафениба.

Пол

Фармакокинетический анализ популяции показал, что у мужчин общий клиренс выше на 17% по сравнению с женщинами, при этом у мужчин также выше объем распределения на 48%. Остается неясным, обусловлено это половой принадлежностью или массой тела. Однако, различия в экспозиции являются незначительными и корректировки дозы, в зависимости от массы тела или половой принадлежности, не требуется.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафениба (клиренс креатинина >40 мл/мин). Данных о применении препарата при тяжелой почечной недостаточности нет.

Печеночная недостаточность

Повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 3 раза выше верхнего предела нормы не оказывает влияния на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения воздействия метаболического нарушения или нарушения экскреторной функции печени на фармакокинетические свойства вемурафениба.

Применение в педиатрии

Исследования в целях оценки фармакокинетических свойств вемурафениба у детей не проводились.

Фармакодинамика
Вемурафениб обладает низким молекулярным весом и является ингибитором серинтреонинкиназы BRAF, принимаемым перорально. Мутации в гене BRAF, заменяющие аминокислоту валин на глутаминовую кислоту в позиции 600, вызывают в результате активацию белка BRAF, что является причиной усиленной клеточной пролиферации в отсутствии факторов роста, которые обычно требуются для пролиферации. Доклинические данные показывают, что вемурафениб может активно ингибировать киназы BRAF с активированием мутаций в кодоне 600 (см. таблицу 1).

Таблица  1: Ингибирующая активность вемурафениба в отношении различных киназ BRAF

(f) Оценка была выполнена на примере 2099 меланом с мутациями BRAF в кодоне 600 из общественной базы данных COSMIC, выпуск 54 (июль 2011).

Ингибирующее действие подтверждается анализами фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих мутированный BRAF V600. В анализе антипролиферации клеток концентрация полумаксимального ингибирования по отношению к мутированным клеточным линиям V600 (мутированные клеточные линии V600E, V600R, V600D и V600K) находилась в диапазоне от 0.016 до 1.131 мкМ между тем, концентрация полумаксимального ингибирования по отношению к клеточным линиям дикого типа BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкМ, соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед назначением вемурафениба следует подтвердить BRAF V600 положительный статус опухоли. В клинических исследованиях II-ой и III-ей фазы пациенты отбирались с использованием теста ПЦР в реальном времени (диагностический тест cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Тест имеет маркировку CE и используется для оценки статуса мутации ДНК, выделенной из формалин-фиксированной парафин-залитой (ФФПЗ) опухолевой ткани. Данный тест был разработан для обнаружения доминирующей мутации BRAF V600E с высокой чувствительностью (до 5%-ого секвенирования V600E на фоне секвенирования дикого типа из ДНК, выделенной из ФФПЗ опухолевой ткани). Доклинические и клинические исследования с анализом ретроспективной последовательности показали, что тест также обнаруживает менее распространенные мутации BRAF V600D и V600K с более низкой чувствительностью. Из образцов, доступных в доклинических и клинических исследованиях  (n=467), положительными к мутации, согласно тесту COBAS, дополнительно проанализированных путем определения последовательности, ни один образец не был определен как являющийся диким типом при секвенировании, как по Сэнгеру, так и при 454-секвенировании.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность вемурафениба была определена путем изучения 336 пациентов из клинического исследования III фазы  (NO25026) и 132 пациентов из клинического исследования II фазы (NP 22657). Все пациенты были с распространенной формой меланомы с мутациями BRAF V600, подтвержденными тестом cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.

Результаты исследования III фазы (NO25026), проведенного в отношении пациентов, ранее не проходивших лечение

Открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы изучало применение вемурафениба в отношении ранее не проходивших лечение пациентов с неоперабельной или метастатической  меланомой с BRAF V600E положительной мутацией. Пациенты были рандомизированы для прохождения лечения либо вемурафенибом (690 мг 2 раза в сутки), либо дакарбазином (1000 мг /м2 на день 1 каждые 3 недели).

В целом 675 пациентов были рандомизированы для приема либо вемурафениба (n=337), либо дакарбазина (n=338). Большинство пациентов было мужского пола (56%), европеоидной расы (99%), средний возраст пациентов составил 54 года (24% были в возрасте 65 лет и старше). Все пациенты имели статус состояния согласно критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. Большинство пациентов имели заболевание на стадии M1c (65%). Комбинированными составными первичными конечными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS).

В предварительно заданном промежуточном анализе со срезом данных от 30 декабря 2010 года были отмечены существенные улучшения в составных конечных точках OS (p<0.0001) и PFS (p<0.0001) (нестратифицированный логарифмический ранговый критерий). В соответствии с рекомендациями независимого комитета по мониторингу данных (DSMB) эти результаты были опубликованы в январе 2011 года и исследование было модифицировано для того, чтобы пациенты, принимающие дакарбазин, могли перейти на прием вемурафениба. Данные анализа выживаемости, полученные по результатам, приведенны в таблице 2.

Таблица  2: Общая выживаемость у пациентов с меланомой с BRAF V600 положительной мутацией, ранее не получавших лечение, на дату среза данных  (N=338 дакарбазин, N=337 вемурафениб)

(g) Цензурированные результаты на момент перехода

Нецензурированные результаты на момент перехода: 31 марта: отношение рисков (доверительный интервал 95%) = 0.47 (0.35, 0.62); 3 октября: отношение рисков (доверительный интервал 95%) = 0.67 (0.54, 0.84)

В таблице 3 указан эффект лечения в отношении всех предварительно заданных переменных стратификации, которые были установлены как прогностические факторы

Таблица 3: Общая выживаемость пациентов с меланомой с BRAF V600 положительной мутацией, ранее не проходивших лечение, по ЛДГ, стадии опухоли и шкале ECOG-ВОЗ (срез данных от 3 октября  2011 года, цензурированные результаты на момент перехода)

ЛДГ: Лактатдегидрогеназа, ECOG PS: Статус состояния согласно критериям Восточной кооперативной онкологической группы

В таблице 4 приводятся данные по общей ответной реакции и выживаемости без прогрессирования в отношении пациентов, ранее не проходивших лечение, с меланомой с положительной мутацией BRAF V600.

Таблица 4: Общая ответная реакция и выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с меланомой с положительной мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение (срез данных от 30 декабря 2010 года).

(h) Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания и критерий хи-квадрат в отношении общей ответной реакции на лечение.

В целом, 549 пациентов могли пройти оценку на предмет выживаемости без прогрессирования заболевания, 439 пациентов могли пройти оценку на предмет общей ответной реакции на лечение.

Согласно полученным сообщениям в исследовании NO25026, в целом, у 19 пациентов из 220 при ретроспективном секвенировании опухолей выявлена положительная мутация BRAF V600K. Несмотря на малое количество пациентов, анализ пациентов с опухолями с положительной мутацией V600K указывает на эффективность терапии вемурафенибом в плане общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и подтверждает общую ответную реакцию на лечение.  В наличии нет данных в отношении пациентов с меланомой с остальными мутациями BRAF V600, за исключением мутаций V600E и V600K.

Результаты из исследования II фазы (NP22657) в отношении пациентов, перенесших как минимум одну предыдущую терапию без эффекта

Многоцентровое международное исследование II фазы было проведено на 132 пациентах с метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600E, подтвержденной тестом cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, и, которые прошли как минимум один курс предыдущей терапии без эффекта. Средний возраст пациентов составил 52 года, при этом 19% пациентов были в возрасте старше 65 лет. Большинство пациентов были мужского пола  (61%), европеоидной расы (99%) и имели заболевание на стадии M1c (61%). У 49% пациентов 2 или более предыдущих курса лечения были безуспешными.

При среднем периоде наблюдения, составляющем 12.9 месяцев (в диапазоне от 0.6 до 20.1) первичная конечная точка подтвержденной наилучшей общей ответной реакции (CR + PR) в соответствии с оценкой, проведенной независимым наблюдательным комитетом (IRS), составила 53% (95%-ый доверительный интервал: 44%, 62%). Средняя общая выживаемость составила 15.9 месяцев (95%-ый доверительный интервал: 11.6, 18.3). Общий показатель выживаемости в течение 6 месяцев составил 77% (95%-ый доверительный интервал: 70%, 85%) и в течение 12 месяцев 58% (95%-ый доверительный интервал: 49%, 67%).

У 9 из 132 пациентов, включенных в исследование NP22657, наблюдались опухоли с положительной мутацией BRAF V600K, выявленной с помощью ретроспективного секвенирования по Сэнгеру. Среди этих пациентов у 3-х было отмечен частичный ответ (PR), у 3-х пациентов отмечена стабилизация процесса (SD), у 2-х – прогрессирование заболевания (PD) и 1 пациент не подходил для оценки.

Европейское агентство по лекарственным средствам не потребовало обязательного представления на рассмотрение результатов исследований вемурафениба во всех подгруппах педиатрической популяции с меланомой.