Зилт Актау

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Клопидогрел

Код ATХ В01АС04

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений

- взрослые пациенты, перенесшие инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациенты с диагностированным заболеванием периферических артерий

- взрослые пациенты с синдромом острой коронарной недостаточности:

- синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты, перенесшие установку коронарного стента в ходе чрескожного вмешательства на коронарных сосудах, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)

- острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии

- взрослые пациенты с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистого заболевания, пациенты с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК) и низким риском кровотечения, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт головного мозга, в комбинации с АСК

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- тяжёлое нарушение функции печени

- острое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

- беременность и период лактации

Лекарственные препараты, связанные с риском кровотечения: существует повышенный риск развития кровотечений из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения следует проводить с осторожностью.

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что приём 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно находившихся на терапии варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения в связи с эффектами, оказываемыми на гемостаз данными препаратами.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью в случае, если пациент одновременно принимает ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелем угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в сутки на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, ведущее к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение данных препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК применялись совместно вплоть до одного года.

Гепарин: одновременное применение гепарина не требовало изменения дозы гепарина или не влияло на эффект гепарина, оказываемый на свёртываемость крови, не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелем. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение данных препаратов должно осуществляться с осторожностью.

Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована на пациентах с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВП, в настоящее время неясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВП. Следовательно, одновременное применение НПВП (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.

СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, их совместное применение с клопидогрелом требует осторожности.

Другая одновременно проводимая терапия

Индукторы CYP2C19

Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично с помощью CYP2C19, то ожидается, что применение лекарственных препаратов, индуцирующих активность данного фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела.

Рифампицин оказывает сильное индуцирующее действие на CYP2C19, что приводит как к увеличению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может повысить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных индукторов CYP2C19.

Ингибиторы CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия неясна. В целях предосторожности, не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов.

К лекарственным препаратам, являющихся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфевиренз.

Ингибиторы протоновой помпы (ИПП): омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита. Ожидается, что эзомепразол, принимаюшийся одновременно с клопидогрелем, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол.

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола. Клопидогрел можно применять одновременно с пантопразолом.

Доказательства того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н₂-рецепторов и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, отсутствуют.

Другие лекарственные препараты: клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с обоими данными веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не изменяли степень абсорбции клопидогрела. Фенитоин и толбутамид, метаболизирующиеся с помощью CYP2С9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2C8: клопидогрел показал увеличение экспозиции репаглинида у здоровых добровольцев. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, в первую очередь метаболизирующихся CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) с клопидогрелем с в связи с риском увеличения их концентрации в плазме.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию (АРТ) с применением ритонавира или кобицистата, было продемонстрировано значительно более низкое воздействие активного метаболита клопидогрела и снижение склонности тромбоцитов к агрегации. Несмотря на то, что клиническая значимость этих результатов является неопределенной, были получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших усиленную АРТ, у которых наблюдались повторные окклюзионные явления после деструкции или перенесенные тромботические явления в соответствии с графиком лечения клопидогрелом. Воздействие клопидогрела и среднего ингибирования тромбоцитов может быть уменьшено при одновременном применении ритонавира. Поэтому одновременное применение клопидогрела с повышенным уровнем АРТ не рекомендуется.

Исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно применяемые у пациентов с атеротромбозом, не проводились. Однако у участвовавших в клинических исследованиях пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом другие лекарственные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (ингибиторы АКФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов.

Как и в случае с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение опиоидных агонистов может задерживать и снижать всасывание клопидогрела, предположительно в связи с замедлением опорожнения желудка. Клиническая значимость данного факта неизвестна. Следует рассмотреть возможность применения парентерального антитромбоцитарного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременный прием морфина или других опиоидных агонистов.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует провести общий анализ крови и/или другие необходимые анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также в случае пациентов, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или сильные индукторы CYP2C19 или другие лекарственные средства, связанные с риском кровотечения, такие как пентоксифиллин. Необходимо тщательно контролировать пациентов на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить кровотечение.

Если пациенту предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата пациенты должны предупреждать терапевтов и стоматологов о приеме клопидогрела.

Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно желудочно-кишечному и внутриглазному).

Пациентов следует информировать, что при приёме препарата Зилт^® (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения препарата Зилт^®, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случае приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного удлинения изолированного активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) с кровотечением или без, необходимо рассматривать вероятность приобретенной гемофилии. У пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии прием клопидогрела следует прекратить, пациентам необходимо соответствующее лечение и наблюдение специалистов.

Острый ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных Зилт^® не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика: в случае пациентов, являющихся медленными метаболизаторами CYP2С19, при приеме рекомендованных доз клопидогрела образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у пациентов генотипа CYP2С19.

Так как клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, подавляющих активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется применение сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19.

Ожидается, что применение лекарственных препаратов, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может увеличить риск развития кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19.

CYP2C8 субстраты

Требуется соблюдать осторожность у пациентов, принимающих одновременно с клопидогрелем CYP2C8 субстраты лекарственных средств.

Перекрестные реакции среди тиенопиридинов

В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, празугрел). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности.

Нарушение функции почек

Опыт лечения препаратом Зилт^® пациентов с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в данной популяции Зилт^® должен применяться с осторожностью.

Особая информация о вспомогательных веществах

Зилт^Ò содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общего дефицита лактазы или нарушения всасывания глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат.

Данный лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Зилт^® у детей и подростков младше 18 лет не установлены.